陳麗娜，劉亞男，任曉亮，戚愛棣

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

·綜述·

藥物腸道代謝研究方法進(jìn)展*

陳麗娜，劉亞男，任曉亮，戚愛棣

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，腸道中不僅存在著影響藥物吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體，還含有許多與藥物代謝相關(guān)的酶，包括消化道上皮細(xì)胞存在的結(jié)合酶和消化道菌叢產(chǎn)生的酶，這些酶不同程度的影響著藥物在體內(nèi)的存在形式、吸收過程等。因此，胃腸道對藥物的有關(guān)代謝作用日益受到重視，其研究方法也不斷改進(jìn)?，F(xiàn)就目前藥物在腸道中代謝的研究方法及其特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

腸道代謝；體外法；在體法；體內(nèi)法

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2015.04.15

目前，口服藥物在各種給藥途徑中仍占主導(dǎo)地位［1］。傳統(tǒng)藥學(xué)理論認(rèn)為藥物的首過代謝由肝臟引起［2］，隨著腸道中酶的發(fā)現(xiàn)［3］，藥物在腸道中的代謝逐漸受到人們的關(guān)注。腸道上皮細(xì)胞中不僅存在大量轉(zhuǎn)運(yùn)體，還含有許多與肝臟相同的代謝酶及細(xì)菌叢，口服藥物需經(jīng)過胃腸道的吸收代謝發(fā)揮療效或產(chǎn)生毒性反應(yīng)，因此研究藥物的腸代謝對于闡明藥物的藥效或毒性至關(guān)重要。

1　體外法

體外法是研究藥物腸道代謝的主要方法［4］，該法可以方便地控制某些代謝條件，因此直接進(jìn)行體內(nèi)代謝研究不易操作時(shí)，可先進(jìn)行體外代謝實(shí)驗(yàn)，預(yù)測藥物體內(nèi)代謝過程。

1.1完整組織法

1.1.1完整黏膜法完整黏膜法常用于測定藥物在腸道的代謝及評價(jià)腸內(nèi)酶的活性［5］。Sjoberg等［6］用159個人體的腸黏膜來預(yù)測口服藥物的腸吸收與代謝情況。結(jié)果表明腸黏膜法對于預(yù)測口服藥物在腸內(nèi)的吸收與代謝是一種強(qiáng)有力的方法。該法把腸黏膜放在轉(zhuǎn)運(yùn)室的裝置上，暴露1 cm2的面積，膜兩側(cè)的腔室裝滿10 mL的有氧Krebs-Ringer’s液，不斷通入95%氧氣和5%二氧化碳以維持組織的活性，以300 r/min的速度攪拌，加熱直至37℃，待組織穩(wěn)定30 min后開始實(shí)驗(yàn)，對腸黏膜兩側(cè)的腔室緩沖液取樣分析。Gotoh等［7］應(yīng)用完整黏膜法測定了120 min內(nèi)大鼠腸黏膜對高濃度藥物的吸收率和膜透性，發(fā)現(xiàn)此模型可以較好的測定大鼠的腸吸收代謝。由于該模型易受到腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體以及其他因素的影響，因此在實(shí)驗(yàn)過程中維持時(shí)間短。

1.1.2外翻腸囊法自1945年Wiseman應(yīng)用外翻腸囊法研究腸道吸收功能以來，該法一直被廣泛應(yīng)用于藥物胃腸道的吸收［8］。Yoshida等［9］應(yīng)用外翻腸囊法研究了二氧化硅粒子在腸道的吸收情況，并且得出粒子直徑和表面特性是吸收度的主要決定因素。外翻腸囊法有時(shí)也用于研究藥物在腸道中代謝情況，封洋等［10］活體取梅花鹿腸段進(jìn)行離體培養(yǎng)，采用外翻腸囊法研究梅花鹿小腸對嘌呤的代謝，結(jié)果表明嘌呤在小腸內(nèi)可被氧化成次黃嘌呤、黃嘌呤、尿酸以及尿囊素，其中次黃嘌呤比例最高。此法操作簡便快捷，保留了組織的完整性，且快速和價(jià)廉，但是腸存活能力差，實(shí)驗(yàn)過程中幾小時(shí)即喪失活性［11］。

1.1.3離體腸灌流Fisher等［12］在1949年最早將離體腸灌流用于研究腸道的吸收，由于其可以控制溫度、pH、滲透壓和流量，研究者開始應(yīng)用此方法研究藥物在腸道中的代謝。該方法先將大鼠麻醉，剪去一段腸，然后將分離出來的腸放入充滿緩沖液和藥物的容器中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。目前離體腸灌流多用于研究Ⅱ相代謝［13］。Akao等［14］應(yīng)用離體腸灌流法研究了大黃素在腸道中的代謝情況，在腸內(nèi)檢測到大黃素葡萄糖醛酸和大黃素葡萄糖硫酸，說明大黃素在腸內(nèi)發(fā)生了Ⅱ相代謝。Actis-Goretta等［15］應(yīng)用離體腸灌流技術(shù)研究了（－）－表兒茶素在腸道的代謝情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)（－）－表兒茶素通過綴合硫酸基轉(zhuǎn)移酶從腸道流出，而（－）－表兒茶素葡糖苷酸經(jīng)腸道的吸收進(jìn)入血漿，表明（－）－表兒茶素在腸道中發(fā)生了Ⅱ相代謝。

1.2不完整組織法

1.2.1Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞系來源于人體結(jié)腸腺癌細(xì)胞，由于Caco-2細(xì)胞形態(tài)學(xué)及生化性質(zhì)與小腸上皮相似，故常用于藥物腸道吸收與代謝的研究［16］。研究證實(shí)，Caco-2細(xì)胞存在CYP1A樣活性酶及CYP3A，但是表達(dá)少，由于這些酶是影響藥物口服吸收和生物利用度的關(guān)鍵酶，Charles等［17］利用重組技術(shù)在Caco-2細(xì)胞中引入CYPcDNA，從而提高了CYP3A4和CYP2A6的表達(dá)，開拓了Caco-2細(xì)胞模型在研究藥物有關(guān)代謝方面的應(yīng)用，提高了其體內(nèi)相關(guān)性。Caco-2細(xì)胞同樣表達(dá)與人類小腸上皮細(xì)胞相關(guān)的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、β-葡糖醛酸糖苷酶［18］，因此，Caco-2細(xì)胞模型同樣可作為藥物分子在小腸上皮Ⅱ相代謝研究的有效工具。李素云［19］研究了槲皮素在Caco-2細(xì)胞中的代謝過程，結(jié)果表明槲皮素在Caco-2細(xì)胞中發(fā)生Ⅱ相代謝，即發(fā)生甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸酯化代謝反應(yīng)，以單葡萄糖醛酸和硫酸酯化產(chǎn)物為主。Caco-2細(xì)胞模型已成為研究藥物代謝的經(jīng)典體外模型之一。但該法缺乏分泌黏液的杯狀細(xì)胞及部分代謝酶，并且細(xì)胞緊密聯(lián)接程度比正常小腸細(xì)胞高，因而實(shí)驗(yàn)結(jié)果要與其他腸代謝實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合。

1.2.2腸微粒體法莊笑梅等［20］應(yīng)用腸微粒體法研究了抗艾滋病候選藥3-氰甲基-4-甲基-DCK（CMDCK）的腸道轉(zhuǎn)化及CYP450酶抑制劑對其代謝的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孵育液中CMDCK減少，并且檢測到多個單氧化產(chǎn)物，說明其代謝途徑是氧化反應(yīng)，CYP450酶抑制劑與CMDCK共同孵育均能對CMDCK的腸微粒體代謝產(chǎn)生抑制作用。關(guān)小彬等［21］研究了肝腸不同微粒體對黃芩素的代謝情況，結(jié)果表明大鼠肝腸的不同微粒體對黃芩素均有代謝作用，其中十二指腸微粒體代謝作用最強(qiáng)，肝臟代謝作用最弱。該方法操作簡單、時(shí)間短、結(jié)果重現(xiàn)性好。但腸微粒體體外溫孵法有一定的不足之處，如缺乏膜轉(zhuǎn)運(yùn)體及一些酶系統(tǒng)的影響，并且很大程度上依靠微粒體分離結(jié)果的好壞。

1.2.3Well-stirred模型Mistry等［22］將其應(yīng)用于腸微粒體孵育體系中，以小腸黏膜血流量代謝肝臟的血流量推算清除率。莊笑梅等［20］應(yīng)用Well Stirred模型對3-氰甲基-4-甲基-DCK的腸微粒體動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行外推，得到體內(nèi)腸道清除率為3.3 mL/（min·kg），接近人腸道的平均血流量4.6 mL/（min·kg）。由于藥物進(jìn)入小腸后大多在轉(zhuǎn)運(yùn)體而不是腸血流的作用下進(jìn)入上皮細(xì)胞，故此方法與實(shí)際生理的腸血流有一定的差距。

1.2.4腸道菌群實(shí)驗(yàn)黃慧學(xué)等［23］研究了芒果苷在離體人腸道菌群中的代謝轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果表明在與人腸道菌群共同孵育12 h后，芒果苷可被腸道菌群水解為芒果苷的苷元（1，3，6，7-tetrahydroxyxanthen）。Wang等［24］研究了補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷在大鼠腸道菌群的代謝情況，發(fā)現(xiàn)在大鼠腸道菌群影響下，補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷在孵育4 h后完全轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素，結(jié)果表明腸道菌群對補(bǔ)骨脂苷（異補(bǔ)骨脂苷）和補(bǔ)骨脂素（異補(bǔ)骨脂素）之間的生物轉(zhuǎn)化起到了關(guān)鍵作用。在不同腸段存在有不同的菌群，代謝能力也不盡相同。馮培生等［25］應(yīng)用大鼠腸道菌群體外代謝模型研究了脫氧雪腐鐮刀菌烯醇在各腸管中的代謝情況，結(jié)果表明脫氧雪腐鐮刀菌烯醇不能被大鼠小腸菌群代謝，而能被其大腸菌群代謝為脫環(huán)氧代謝產(chǎn)物脫環(huán)氧-脫氧雪腐鐮刀菌烯醇。該方法不受腸內(nèi)其他因素的干擾，可單獨(dú)研究腸道菌群對藥物的代謝，但腸道內(nèi)99%為厭氧菌，細(xì)菌培養(yǎng)條件要求高，結(jié)果重復(fù)性差。

1.2.5模擬胃腸液該法為根據(jù)《中國藥典》配制模擬胃腸液，觀察藥物在模擬胃腸液中的穩(wěn)定性。王焱等［26］研究了杠柳毒苷在模擬消化液中的穩(wěn)定性研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)杠柳毒苷在模擬進(jìn)食胃液、小腸液、大腸液中穩(wěn)定，在模擬空腹胃液中不穩(wěn)定，被水解為杠柳苷元。Bhattarai等［27］研究了6-姜酚和6-生姜酚在模擬胃液和腸液中的代謝情況，發(fā)現(xiàn)6-姜酚和6-生姜酚進(jìn)行脫水和水合反應(yīng)分別形成6-生姜酚和6-姜醇。此法快速，操作簡單，重復(fù)性較好，適合于研究藥物腸代謝的早期階段。

2　在體法

與離體法相比，在體法保證了腸道神經(jīng)及內(nèi)分泌輸入，同時(shí)也保證了血液及淋巴液的供應(yīng)，可以在更接近生理狀態(tài)下進(jìn)行腸道代謝研究。

2.1原位腸道灌流法大鼠原位腸灌注模型是從器官灌流水平研究藥物在不同腸段、濃度、pH值等條件下的吸收［28-29］代謝情況，是目前在體模型應(yīng)用最廣泛的方法之一。肖智鋒等［30］應(yīng)用大鼠單向腸灌流模型研究了姜黃素衍生物FM0807腸代謝特性，結(jié)果顯示FM0807在PH7.4的十二指腸、空腸中代謝較多，在回腸結(jié)腸中代謝較差。單進(jìn)軍等［31］采用大鼠在體腸灌流模型研究了瑞香素在大鼠腸壁發(fā)生的代謝情況，結(jié)果在大鼠十二指腸、空腸、回腸灌流液中共發(fā)現(xiàn)4個代謝產(chǎn)物，其中瑞香素-7-硫酸酯和瑞香素-8-硫酸酯為首次發(fā)現(xiàn)的瑞香素在大鼠體內(nèi)Ⅱ相代謝產(chǎn)物，揭示了其在大鼠體內(nèi)代謝的新途徑。該模型可控制藥液的流速和濃度、pH值、灌流腸段等因素，且不切斷血管及神經(jīng)，保證了腸道神經(jīng)以及內(nèi)分泌輸入的完好無損。但該法要求整段腸的研究，個體差異較大，不適合高通量篩選。

2.2腸道的血管插管法在體腸灌流的基礎(chǔ)上，進(jìn)行腸道血管插管。該法既可對一段供血的腸系膜血管插管，也可對整段小腸供血的腸系膜上動脈插管。在鼠內(nèi)進(jìn)行腸道血管灌流時(shí)，也可伴隨腸腔的灌流。Doherty等［32］應(yīng)用此方法研究了嗎啡的代謝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腸組織中嗎啡葡萄糖醛酸化含量高，嗎啡較少。此方法不受動物的大小及血容量的限制，但腸血管細(xì)小，不易操作，且沒有交感神經(jīng)，易發(fā)生水腫。

3　體內(nèi)法

動物灌胃給藥后，在不同時(shí)間點(diǎn)采集血液，并且通過分析消化道各部分內(nèi)容物，研究藥物在胃腸道的代謝。龔明濤等［33］研究黃芩苷及其苷元黃芩素在體內(nèi)的代謝特征，分別對大鼠灌胃給予等量黃芩苷和黃芩素，結(jié)果大鼠灌胃黃芩苷后體內(nèi)的黃芩苷血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線具有典型的雙峰現(xiàn)象，而黃芩素?zé)o雙峰現(xiàn)象，表明黃芩苷在胃腸道水解成苷元黃芩素，改善了苷類化合物的理化性質(zhì)和透過性，提高了黃芩苷的經(jīng)口吸收生物利用度。劉曉亞［34］灌胃給予大鼠黃芪甲苷，48 h后收集大鼠尿液和糞便研究黃芪甲苷的代謝情況，結(jié)果在大鼠的尿液及糞便中均未檢測到原型藥物，在大鼠尿液中檢測到兩個新物質(zhì)，糞便中檢測到4個新物質(zhì)。此法保留了胃腸道組織的完整性，能夠真實(shí)反映藥物體內(nèi)的代謝情況，但它綜合了物化、生理、劑型等因素，很難從細(xì)胞或分子水平研究藥物的代謝機(jī)制，且難以區(qū)分腸道和肝臟代謝的貢獻(xiàn)，不能特異性的反應(yīng)腸道的代謝情況，且周期長，影響因素較多。

4　結(jié)束語

在新藥研究的早期階段，常采用腸代謝模型預(yù)測藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性及代謝機(jī)制，針對藥物腸代謝過程中生成的毒性代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以獲得安全穩(wěn)定的候選物，因此在新藥開發(fā)的早期階段進(jìn)行藥物腸代謝的研究對于提升新藥開發(fā)成功率具有非常重要的意義，同時(shí)通過藥物腸代謝可以預(yù)測藥物可能的相互作用，指導(dǎo)臨床安全用藥。由于藥物代謝過程復(fù)雜，影響因素較多，一般應(yīng)用兩種或者更多的方法研究同一藥物在腸道中的代謝，進(jìn)行綜合評價(jià)，更能增加實(shí)驗(yàn)結(jié)論的可靠性。研究者應(yīng)根據(jù)各模型的特點(diǎn)和實(shí)際需要選擇合適的腸代謝研究方法，結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和模型因素對藥物的腸道代謝做出科學(xué)評價(jià)。

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Progress of methods on drug intestinal metabolism

CHEN Li-na，LIU Ya-nan，REN Xiao-liang，QI Ai-di
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Intestine not only has many transporters，but also expresses a range of metabolism enzymes，including the enzymes exist in gastrointestinal epithelial cells and digestive tract flora.These enzymes affect the form of the drug in the body and the absorption process and so on.Therefore，intestine first-pass metabolism of drugs is becoming more and more attention and the researching methods are improving.In this paper，the current methods of drug intestinal metabolism and their characteristics were reviewed.

intestinal metabolism；in vitro；in situ；in vivo

R969.1

A

1673－9043（2015）04－0248-04

教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（2011 1210110010）。

陳麗娜（1989－），女，博士，主要從事中藥胃腸道代謝方面的研究。

劉亞男，E-mail：tianyinan2007@163.com。

（2015-03-17）