朱道俊綜述，王新波審校

0 引 言

最新統(tǒng)計(jì)表明，胰腺癌死亡率在美國(guó)仍高居第4位，且在女性腫瘤發(fā)病率中位列第9［1］。5年生存率低于5%［2］。僅有15% ～20%的患者就診時(shí)被診斷為可切除的胰腺癌，通過(guò)手術(shù)達(dá)到R0切除后，5年生存率為15% ～20%［3］。超過(guò)50%的患者確診時(shí)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只能進(jìn)行姑息治療。隨著外科學(xué)的發(fā)展，有1/3的局部進(jìn)展期胰腺癌從不可切除的胰腺癌中被分離出來(lái)，稱為“可能切除的胰腺癌”［4］。

盡管手術(shù)方法和技巧在不斷地更新(聯(lián)合血管切除及血管重建)，手術(shù)切除率及手術(shù)安全性大大提高，但患者預(yù)后并無(wú)顯著改善。近年來(lái)，人們對(duì)輔助治療改善患者預(yù)后的意義已有基本共識(shí)，臨床應(yīng)用日益廣泛，針對(duì)新輔助治療的臨床研究逐漸成為熱點(diǎn)。

1 “可能切除的胰腺癌”進(jìn)行新輔助治療的理論基礎(chǔ)

國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)將胰腺癌分為0～Ⅳ期，0期為原位癌，Ⅰ、Ⅱ期為可切除胰腺癌，Ⅲ、Ⅳ期為不可切除胰腺癌。近年來(lái)，隨著對(duì)胰腺癌生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)逐漸加深，出現(xiàn)了新的分類，即局部進(jìn)展期胰腺癌，其中有一類稱為“可能切除的胰腺癌”，對(duì)于外科醫(yī)師更有意義。局部進(jìn)展期胰腺癌或可能切除的胰腺癌的定義國(guó)際上尚未形成明確共識(shí)。從外科角度來(lái)說(shuō)，“可能切除”是指在技術(shù)上可以切除病灶，但從腫瘤學(xué)角度來(lái)說(shuō)并未達(dá)到R0切除，存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這一分類的臨床意義在于通過(guò)治療藥物的發(fā)展、新的治療方式的出現(xiàn)，有可能將患者從不可根治性切除的狀態(tài)轉(zhuǎn)化為可根治性切除的狀態(tài)，為這部分患者提供潛在的治愈機(jī)會(huì)。

從解剖學(xué)的角度來(lái)定義“可能切除的胰腺癌”主要有美國(guó)肝胰膽協(xié)會(huì)(American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA)/消化道外科學(xué)會(huì)(Society for surgery of the Alimentary Tract，SSAT)/美國(guó)腫瘤外科學(xué)會(huì)(Society of Surgical Oncology，SSO)標(biāo)準(zhǔn)、MD安德森(MD Anderson)標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)標(biāo)準(zhǔn)［5］。各標(biāo)準(zhǔn)之間大同小異，并無(wú)本質(zhì)上的區(qū)別。

NCCN指南對(duì)“可能切除的胰腺癌”的定義包括以下3點(diǎn):①腫瘤毗鄰或包繞腸系膜上靜脈、門靜脈使管腔狹窄但不累及相鄰動(dòng)脈，或腸系膜上靜脈、門靜脈局部管腔阻塞但可切除及重建;②肝總動(dòng)脈起始處被包繞但腹腔干未受累，或腫瘤毗鄰腸系膜上動(dòng)脈但范圍≤180°;③無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［6］。

M.D.Anderson腫瘤中心明確了腫瘤侵犯方式的概念:“包繞(encasement)”表示腫瘤已侵犯血管半周以上(＞180°)，而“受累(involvement)”則表示腫瘤侵犯血管半周以下(≤180°)。還提出了基于CT解剖學(xué)的可能切除的胰腺癌標(biāo)準(zhǔn):肝總動(dòng)脈被腫瘤小段包繞，腹腔干尚未受到侵犯，能夠切除標(biāo)本及重建消化道;腸系膜上動(dòng)脈受累少于半周(≤180°);腸系膜上靜脈近段或門靜脈匯合處閉塞，且上下血管適合重建［7］。

“可能切除的胰腺癌”進(jìn)行新輔助治療可能具有以下優(yōu)勢(shì):①新輔助治療能在不同程度上控制或縮小原發(fā)病灶，使部分局部進(jìn)展期胰腺癌停滯、甚至降期，增加患者接受根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)［8］;②術(shù)后殘留腫瘤組織可能因手術(shù)刺激發(fā)生反應(yīng)性增殖加快，增加腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而新輔助治療可能抑制這一過(guò)程;③術(shù)后殘余腫瘤組織血供差，難以達(dá)到有效的血藥濃度，影響輔助治療效果;而術(shù)前腫瘤組織血供未受到破壞，對(duì)放化療敏感性較好;④新輔助治療可以幫助了解腫瘤對(duì)放化療的敏感程度，如新輔助治療效果不佳，那么術(shù)后再行輔助治療的必要性可能不大;⑤術(shù)前患者一般情況較好，對(duì)放化療耐受性也較好，而術(shù)后患者能否很好地耐受放化療，在很大程度上取決于術(shù)后恢復(fù)情況［9］;⑥新輔助治療引起胰腺組織纖維化，從而降低胰瘺的發(fā)生率［10］。

2 “可能切除的胰腺癌”進(jìn)行新輔助治療的價(jià)值

“可能切除的胰腺癌”患者被認(rèn)為在新輔助治療中能夠獲得很好的局部控制率，腫瘤降期，提高R0切除率，而不會(huì)明顯增加治療相關(guān)毒性。

Gillen等［11］的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療(尤其是聯(lián)合放化療)可獲得較好的疾病控制率和腫瘤緩解，且新輔助治療引起的3級(jí)或4級(jí)毒性反應(yīng)率約為29.4%。而最新的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，輔助化療的3級(jí)或4級(jí)毒性反應(yīng)率在8.4% ～22%。對(duì)于可能切除的胰腺癌患者，術(shù)前經(jīng)聯(lián)合放化療后可使部分患者獲得根治性切除，5年生存率達(dá)到20%，與可切除胰腺癌患者一致。

Strobel等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)包含257個(gè)病例的臨床研究，257例可能切除的胰腺癌患者均接受了新輔助治療，其中120例接受了手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn):可能切除的胰腺癌患者在行新輔助治療后接受手術(shù)治療可獲得40%的R0/R1切除率，并且生存期與可切除性胰腺癌的患者相近。研究還發(fā)現(xiàn)可能切除的胰腺癌患者在新輔助治療后是否應(yīng)該行手術(shù)探查，術(shù)前的CA19-9的水平具有很好的參考價(jià)值。

VanHouten等［13］研究表明，對(duì)于可能切除的胰腺癌，行新輔助治療后的手術(shù)切除率為75.3%(經(jīng)影像學(xué)確定)和80.2%(經(jīng)手術(shù)探查確定)，而直接行手術(shù)治療的切除率為84.6%。行新輔助治療的術(shù)后并發(fā)癥出現(xiàn)概率為31.4%，而直接手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為41.9%。行新輔助治療的術(shù)后死亡率為3.6%，而直接手術(shù)的術(shù)后死亡率為1.7%。此外，只行手術(shù)治療及手術(shù)+輔助治療的中位生存期分別為19.8個(gè)月和19.9個(gè)月，而新輔助治療+手術(shù)的中位生存期能達(dá)到27.2個(gè)月，具有顯著優(yōu)勢(shì)。

Ravikumar等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究，1588例可能切除的胰腺癌患者中840例接受標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)，230例接受標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合靜脈切除，518例行短路手術(shù)(腫瘤曠置術(shù))。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:聯(lián)合靜脈切除的患者術(shù)后并發(fā)癥與標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)患者相似，中位生存期也無(wú)顯著差異，分別為18個(gè)月和18.2個(gè)月。

Mollberg等［15］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在2243例患者中，366例患者接受了聯(lián)合動(dòng)脈切除的胰腺腫瘤切除手術(shù)，結(jié)果動(dòng)脈切除組患者的并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高，而預(yù)后較差。建議動(dòng)脈切除應(yīng)僅限于嚴(yán)格選擇的患者［16］。

綜上所述，新輔助治療能夠提高可能切除的胰腺癌患者的R0切除率，且安全性較好，未明顯增加圍手術(shù)期并發(fā)癥。在長(zhǎng)期預(yù)后方面，能達(dá)到與可切除胰腺癌患者相當(dāng)?shù)纳嫫?。?lián)合靜脈切除并未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，并且預(yù)后良好;聯(lián)合動(dòng)脈切除僅限于嚴(yán)格選擇的患者。

3 新輔助治療方案

雖然NCCN給出了比較確定的“可能切除的胰腺癌”的概念，并推薦對(duì)該類患者采用新輔助治療，但具體的治療方案并未達(dá)成一致。一些多中心隨機(jī)對(duì)照研究、前瞻性隊(duì)列研究正在進(jìn)行中，尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

關(guān)于新輔助治療的方法，目前主要有3種:①先行8周以吉西他濱為基礎(chǔ)的全身化療，再行聯(lián)合放化療(以5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱等為放療增敏劑);②直接行聯(lián)合放化療，化療藥物主要有吉西他濱、卡培他濱、替吉奧等;③只行全身化療，化療藥物主要是吉西他濱、卡培他濱和5-氟尿嘧啶［5］。第一種方案目前研究較多，這種“全身化療聯(lián)合放化療”模式，首先給予8周的全身化療，再予以半劑量的聯(lián)合放化療，不僅能對(duì)腫瘤進(jìn)行全身和局部控制，還可以減少放化療引起的不良反應(yīng)。主要缺點(diǎn)是術(shù)前治療時(shí)間較長(zhǎng)，雖然大部分患者都能完成治療計(jì)劃，但是否會(huì)對(duì)手術(shù)治療及術(shù)后恢復(fù)造成影響仍需更多的研究。第二種方案即聯(lián)合放化療，雖然可以在治療早期及時(shí)并有效地控制腫瘤的局部和全身進(jìn)展，縮短術(shù)前治療時(shí)間，但是廣泛的放療與全量化療會(huì)引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，以致部分患者不能耐受。第三種方案一般較多地采用以吉西他濱為主的單藥或多藥聯(lián)合。這種方案雖然簡(jiǎn)單易行，但臨床上需注意吉西他濱耐藥的發(fā)生。如何增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，改善胰腺癌化療效果也是目前研究的熱點(diǎn)［17］。Karnofsky評(píng)分在70% ～80%，吉西他濱單藥為標(biāo)準(zhǔn)方案;若Karnofsky評(píng)分在90% ～100%，可以考慮吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇或厄洛替尼等。這一方案雖然簡(jiǎn)單易行，患者耐受性也較好，但“可能切除的胰腺癌”患者術(shù)前僅行化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍較少，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證［18］。

新的化療藥物相繼問(wèn)世，有的已經(jīng)應(yīng)用于臨床并取得較好的療效，有的尚需更多的研究和臨床實(shí)踐來(lái)證實(shí)。

3.1 替吉奧 它是新一代口服氟尿嘧啶衍生物，包含替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀3種成分。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)替吉奧在進(jìn)展期胃癌中具有較高的有效率，良好的耐受性和安全性［19］。目前已作為晚期胰腺癌的一線化療藥物在臨床上應(yīng)用。但是在“可能切除的胰腺癌”新輔助治療中的應(yīng)用尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但鑒于替吉奧在胃癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤患者中均表現(xiàn)出了良好的有效率及較小的毒副作用，隨著大樣本前瞻性研究的開展，以替吉奧為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案有望在“可能切除的胰腺癌”新輔助治療中展現(xiàn)一定的應(yīng)用價(jià)值。

3.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel) 它利用白蛋白的生物學(xué)特性，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的攝取，同時(shí)減少了傳統(tǒng)紫杉醇中聚氧乙烯蓖麻油等助溶劑引起的副作用。研究證明nab-paclitaxel既能夠針對(duì)腫瘤細(xì)胞又能針對(duì)腫瘤間質(zhì)起作用，它與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用能夠使腫瘤基質(zhì)減少，增加腫瘤血管生成和提高腫瘤內(nèi)吉西他濱的濃度。Heinemann等［20］研究證明:nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱能夠明顯增加已發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人的總體生存期、無(wú)疾病進(jìn)展生存期。該方案是胰腺癌化療領(lǐng)域中的重大突破，已成為胰腺癌新輔助治療的熱點(diǎn)。

3.3 FOLFIRINOX聯(lián)合化療方案 該方案(包含奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)現(xiàn)在也被列為一線化療方案。研究證明FOLFIRINOX比單獨(dú)應(yīng)用吉西他濱具有更高的緩解率、總體生存期、無(wú)疾病進(jìn)展生存期和一年存活率，但是FOLFIRINOX方案的毒性反應(yīng)也較多。Conroy等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)研究比較轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者應(yīng)用FOLFIRINOX方案與吉西他濱化療方案在有效性及安全性方面的差異。研究隨機(jī)選取了342例美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分在0～1分的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，均等分成2組分別接受FOLFIRINOX方案和吉西他濱方案。統(tǒng)計(jì)分析表明，F(xiàn)OLFIRINOX組的中位總體生存期為11.1個(gè)月，長(zhǎng)于吉西他濱組的6.8個(gè)月(P＜0.001)。FOLFIRINOX組客觀緩解率為31.6%，高于吉西他濱組的9.4%(P ＜0.001)。此外，F(xiàn)OLFIRINOX 組不良反應(yīng)事件更多，該組5.4%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。該研究表明:轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者應(yīng)用FOLFIRINOX方案比吉西他濱具有更好的生存期優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)不良反應(yīng)也更多。對(duì)于ECOG評(píng)分較好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，F(xiàn)OLFIRINOX方案是有效的一線治療方案?！翱赡芮谐囊认侔被颊叩腅COG評(píng)分一般較低，對(duì)FOLFIRINOX方案具有更好的耐受性。但是相關(guān)研究仍較少，而且如何降低其較高的毒性反應(yīng)率也應(yīng)繼續(xù)研究。

隨著研究的進(jìn)展，更多的治療方案被提出來(lái)，如分子靶向治療(EGFR抑制劑厄洛替尼)、抗腫瘤血管生成、腫瘤間質(zhì)治療等。針對(duì)Survivin基因表達(dá)的靶向治療(如Survivin DNA疫苗、Survivin分子抑制劑等)也正在研究當(dāng)中［22］。但無(wú)論治療藥物或者方案如何進(jìn)一步地發(fā)展，臨床醫(yī)生都希望可能切除的胰腺癌患者是否應(yīng)常規(guī)行新輔助治療有明確的結(jié)論。

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然“可能切除的胰腺癌”行新輔助治療的提出為胰腺癌的治療提供了新的思路。但是目前仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，限制了新輔助治療在臨床上的應(yīng)用推廣。有研究者得出結(jié)論:新輔助治療能夠提高可能切除的胰腺癌患者的R0切除率并延長(zhǎng)生存期［23］。但只是小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。NCCN指南提倡對(duì)“可能切除的胰腺癌”行新輔助治療，中國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為對(duì)可能切除的胰腺癌患者推薦參加臨床研究［24］。因此對(duì)于可能切除的胰腺癌，新輔助治療是否會(huì)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案還需要更多的研究。此外，在胰腺癌的診治過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)遵循多學(xué)科綜合診治的原則，制定科學(xué)、合理的診療計(jì)劃，積極應(yīng)用手術(shù)、放療、化療、介入以及分子靶向藥物等手段綜合治療，以期達(dá)到治愈或控制腫瘤發(fā)展、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的。不久的將來(lái)，新輔助治療或許成為其不可或缺的重要環(huán)節(jié)。

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