王乾，蘇立凱，王德超，張平，劉海燕，王惠凌（. 河北大學(xué)，河北 保定 07000；. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 07000）

不伴卵巢畸胎瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王乾1，蘇立凱2，王德超2，張平2，劉海燕2，王惠凌2
（1. 河北大學(xué)，河北 保定 071000；2. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000）

腦炎；受體；N-甲基-D-天冬氨酸

本文引用：王乾, 蘇立凱, 王德超, 等. 不伴卵巢畸胎瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].醫(yī)學(xué)研究與教育, 2015, 32(1): 110-112.

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎（簡(jiǎn)稱抗NMDA受體腦炎）是一種由自身免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的腦炎，是近年發(fā)現(xiàn)的一種特殊類型的腦炎，在中國(guó)2010年才有首例報(bào)道[1]。因其病因、發(fā)病原理、臨床表現(xiàn)、治療均不同于其他類型腦炎，且其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，故容易出現(xiàn)漏診或誤診。因此，報(bào)道此臨床病例并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)抗NMDA受體腦炎的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

患者女性，36歲，主因頭痛25 d，發(fā)熱伴譫語12 d，意識(shí)障礙4 d，于2013-12-07入河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室?；颊哂谌朐呵?5 d無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，頭痛性質(zhì)不詳，當(dāng)時(shí)無發(fā)熱，無惡心、嘔吐，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院查頭顱核磁未見異常，約12 d前，自訴頭暈、頭痛，頭疼呈持續(xù)性，出現(xiàn)間斷譫語，答非所問，煩躁，發(fā)熱，體溫39.5 ℃，并伴惡心、嘔吐，曾行腰椎穿刺術(shù)檢查，腦脊液壓力不詳，腦脊液常規(guī)：外觀無色透明，潘氏試驗(yàn)陰性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8×106/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)750×106/L。腦脊液生化：基本正常。頭顱MRI、MRA及MRV掃描均未見異常。入院前4 d出現(xiàn)意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，小便失禁，無抽搐發(fā)作?；颊呒韧w健，曾行“剖宮產(chǎn)術(shù)”2次，分別產(chǎn)下1男1女，入院前15 d發(fā)現(xiàn)懷孕，自服流產(chǎn)藥物。入院體檢：體溫38.3 ℃，脈搏106次/分，呼吸20次/分，血壓137/71 mmHg，意識(shí)恍惚，刺激可睜眼，問話不答，偶有譫語，四肢均可活動(dòng)，肌力檢查不合作，肌張力正常。雙側(cè)腱反射對(duì)稱性減弱。雙側(cè)巴氏征陰性、雙劃征陽性。腦膜刺激征陰性。入院查頭顱及胸部CT無異常。腦脊液檢查（2013-12-08）：壓力約300 mmH2O，細(xì)胞總數(shù)21 760×106/L，紅細(xì)胞數(shù)21 640×106/L，白細(xì)胞數(shù)120×106/L，單核細(xì)胞2%，大淋巴細(xì)胞67%，嗜中性粒細(xì)胞31%，腦脊液蛋白0.72 g/L，糖及氯化物正常。腦電圖提示彌漫性慢波活動(dòng)，左右有時(shí)不對(duì)稱，調(diào)節(jié)、調(diào)幅差。入院診斷：病毒性腦炎，予以抗病毒及其他對(duì)癥支持治療。患者出現(xiàn)痰多、流涎（每日約500～1 000 mL），大汗。呼吸急促費(fèi)力，經(jīng)反復(fù)吸痰，呼吸急促癥狀無緩解，指脈氧下降，給予經(jīng)口氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，指脈氧可維持在正常水平。患者間斷抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為：有時(shí)四肢強(qiáng)直，雙眼上吊；有時(shí)四肢屈曲，肌張力高；有時(shí)口角抖動(dòng)，四肢屈曲，雙眼快速眨眼；以上情況發(fā)作均伴有心率增快，頭顱CT及核磁檢查未見異常。盆腔超聲、CT提示盆腔積液，未發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤。送檢北京協(xié)和醫(yī)院血清抗NMDA受體抗體陽性，腦脊液抗NMDA受體抗體陽性。診斷抗NMDA受體腦炎，給予大劑量甲潑尼龍沖擊、呼吸支持、康復(fù)護(hù)理等治療，共住院34 d，病情逐漸好轉(zhuǎn)，意識(shí)清楚，好轉(zhuǎn)出院。

2　討論

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體腦炎是一種與抗NMDA受體抗體有關(guān)的邊緣性腦炎。NMDA受體是由NR1、NR2及NR3三種亞基構(gòu)成的異四聚體結(jié)構(gòu)，是一種配體、電壓雙重門控通道，也是一種非選擇性的陽離子通道，對(duì)Ca2+、Na+、K+均有通透性。在哺乳動(dòng)物的神經(jīng)組織中的功能性NMDA受體至少含有1個(gè)NR1和1個(gè) NR2亞基[2]。NMDA受體主要表達(dá)于人體大腦前部及邊緣系統(tǒng)，如額葉皮層前部、海馬、杏仁體及下丘腦等部位[3]。其作用包括調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑以及參與學(xué)習(xí)記憶等。多種誘因可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗NMDA受體抗體，如腫瘤、感染、硬腦膜損傷及遺傳因素等[4]。在抗NMDA受體抗體腦炎患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)大量IgG，廣泛沉積在海馬、前腦基底部、基底節(jié)、小腦和脊髓等部位[5]，抗NMDA受體抗體能夠選擇性、可逆性地減少突觸后膜上的NMDA受體密度，但不影響其他受體的密度（如AMPA、GABA等）；還能夠選擇性地降低NMDA受體的突觸電流，在補(bǔ)體不參與的情況下與NMDA受體耦聯(lián)且導(dǎo)致NMDA受體的封閉及內(nèi)化[6]，從而導(dǎo)致NMDA受體受損。

但與該病有關(guān)的詳盡的病理生理過程還不甚明確?？筃MDA受體抗體腦炎可發(fā)生于各個(gè)年齡段，但以年輕女性多見，大部分患者伴有腫瘤，多為卵巢成熟型畸胎瘤[7]。臨床表現(xiàn)可分為5期，各期之間無明顯的時(shí)間分界。（1）前驅(qū)期：癥狀不典型，早期多表現(xiàn)為類似感冒或病毒感染的頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀[3]，上述癥狀出現(xiàn)后約5 d左右出現(xiàn)精神癥狀[8]，如失眠、淡漠、情緒障礙、焦慮、抑郁以及刻板行為等。（2）精神癥狀期：表現(xiàn)為錯(cuò)覺、幻覺、偏執(zhí)、躁狂等，易被誤診為精神分裂癥收入精神科。（3）無反應(yīng)期：常表現(xiàn)為對(duì)疼痛刺激無反應(yīng)、口頭語言減少和模仿語言，腦干反射正常，但有視覺威脅時(shí)患者的眼睛不會(huì)自然躲避。此期還可出現(xiàn)中樞性通氣不足、運(yùn)動(dòng)障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂（高熱、大汗、心率快、唾液分泌增多、蟹樣泡沫、血壓紊亂等）。（4）運(yùn)動(dòng)過多期：表現(xiàn)為口-舌-面不自主運(yùn)動(dòng)增多，口唇抖動(dòng)，作怪臉，還可出現(xiàn)四肢及手足抖動(dòng)，肌顫等。（5）恢復(fù)期：經(jīng)過上述幾期過程之后，大多數(shù)病人能夠恢復(fù)[9]，但其恢復(fù)順序與癥狀的發(fā)生順序正好相反，患者逐漸清醒，呼吸情況改善，最后是社會(huì)行為的恢復(fù)。本例為36歲女性，早期表現(xiàn)為頭疼，精神行為異常，逐漸出現(xiàn)意識(shí)不清，入院后出現(xiàn)痰多、流涎、大汗，呼吸費(fèi)力，指脈氧下降，心率快，口唇抖動(dòng)及抽搐發(fā)作，腹盆腔CT及超聲檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤。初期按照腦脊液化驗(yàn)及腦電圖結(jié)果給予抗病毒治療效果不佳，后期結(jié)合腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，加用甲潑尼龍，呼吸機(jī)輔助通氣等治療后，病情逐漸好轉(zhuǎn)。該病早期不易與病毒性腦炎相鑒別，容易誤診。

在一項(xiàng)對(duì)100例抗NMDA受體腦炎患者的研究中[10]，MRI異常率約為55%，異常改變包括大腦皮層、腦膜、基底節(jié)及海馬等部位T2與FLAIR像高信號(hào)及對(duì)比增強(qiáng)，當(dāng)病情好轉(zhuǎn)后，MRI改變也逐漸恢復(fù)。PET-CT可以發(fā)現(xiàn)異常代謝增強(qiáng)區(qū)域，其位置與MRI異常信號(hào)區(qū)域相一致[11]?？筃MDA受體腦炎患者的腦電圖通常表現(xiàn)為非特異性慢波，有時(shí)伴有紊亂的腦電活動(dòng)，也可完全正常。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，“δ刷（delta brush）”為抗 NMDAR 腦炎的特征性表現(xiàn)[12]，主要見于病程較長(zhǎng)且病情嚴(yán)重者，此類活動(dòng)異常的“δ刷”與早產(chǎn)兒腦電圖波形相似，但其出現(xiàn)的原因尚不清楚。本例患者多次行頭顱CT及MRI檢查，未見明顯異常改變。但遺憾的是，由于患者家庭經(jīng)濟(jì)原因未行頭顱核磁FLAIR像掃描及PET-CT檢查。腦電圖檢查提示彌散性慢波活動(dòng)。

對(duì)抗NMDA受體腦炎患者的血清學(xué)檢查一般無特異性發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物也僅在極少數(shù)同時(shí)伴有腫瘤的患者中出現(xiàn)升高。腦脊液常規(guī)生化檢查提示非特異性炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞增多，蛋白含量增高，糖及氯化物含量正常。血清和腦脊液均可檢測(cè)到抗NMDA受體抗體[13]為其特異性結(jié)果。本例患者血清學(xué)檢查無特異性，腫瘤標(biāo)記物無異常發(fā)現(xiàn)，腦脊液常規(guī)生化檢查淋巴細(xì)胞增多，蛋白含量增高，糖及氯化物基本正常，腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，血清抗NMDA受體抗體弱陽性。

目前抗NMDA受體抗體腦炎作為一種新發(fā)現(xiàn)的自身免疫性腦炎，其詳盡的發(fā)病機(jī)制及病理生理過程還未完全闡明，由于其臨床表現(xiàn)及輔助檢查缺少特異性，容易誤診漏診。對(duì)于臨床表現(xiàn)為精神癥狀、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂及中樞性通氣功能障礙的年輕女性患者，要警惕抗NMDA受體抗體腦炎，并進(jìn)行腫瘤標(biāo)記物及抗NMDA受體抗體檢測(cè)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)腫瘤者應(yīng)盡早切除，無腫瘤者可通過免疫治療、生命征支持、康復(fù)治療和物理治療等方法治療。雖然抗NMDA受體腦炎的臨床癥狀較為嚴(yán)重，但預(yù)后一般較好[2,10]，大部分患者可完全康復(fù)或僅遺留輕微殘障，少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重殘障，甚至死亡，伴有腫瘤并且在神經(jīng)疾病出現(xiàn)的最初4個(gè)月內(nèi)切除腫瘤者預(yù)后較好。早期診斷及治療對(duì)本病預(yù)后十分重要，抗NMDA受體抗體的檢測(cè)對(duì)診斷極為重要，另外由于其與病毒性腦炎的相似性，在考慮病毒性腦炎的患者也應(yīng)檢測(cè)抗NMDA受體抗體。

[1] 許春伶, 趙偉秦, 李繼海, 等. 抗 NMDA 受體腦炎一例病例報(bào)告[C]// 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. (2010-9-23)[2014-7-15]. http: //www. cnki. net/KCMS/detail/detail. aspx?QueryID=5&CurRec=5 &recid=&filename=ZHYX201009001149&dbname=CPFD0911&dbcode=CPFD&pr=&urlid=&yx=&v=MDczNzZaZW9MQlJOS3 VoZGhuajk4VG5qcXF4ZEVlTU9VS3JpZlp1SnVGeW5qVUwvTUtWc1VQeVhTZHJHNEg5SE1wbzlG

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（責(zé)任編輯：高艷華）

10.3969/j.issn.1674-490X.2015.01.026

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1674-490X(2015)01-0110-03

2014-10-30

王乾（1989—），男，河北保定人，在讀碩士，主要從事神經(jīng)內(nèi)科研究。

蘇立凱（1962—），男，河北順平人，教授，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病的基礎(chǔ)研究與內(nèi)科治療。E-mail: sulikai2008@163.com