周莉江，傅超美，楊歡，何瑤，金典

·炮制制劑·

中藥濃縮丸溶散時(shí)限影響因素的探討

周莉江，傅超美，楊歡，何瑤，金典

通過(guò)前期對(duì)6個(gè)廠家的20個(gè)中藥濃縮丸品種進(jìn)行溶散時(shí)限的考察，發(fā)現(xiàn)部分中藥濃縮丸品種存在溶散時(shí)限不合格的問(wèn)題?？疾鞓悠分?，有近30%的中藥濃縮丸品種，其溶散時(shí)限超過(guò)了120 min，還有近20%的中藥濃縮丸品種，其溶散時(shí)限接近120 min，而溶散時(shí)限是評(píng)價(jià)中藥濃縮丸質(zhì)量、藥物生物利用度以及臨床療效的重要指標(biāo)之一。為此，本文結(jié)合中藥制劑理論，對(duì)中藥濃縮丸溶散時(shí)限的影響因素進(jìn)行了深入的分析與探討，為合理設(shè)計(jì)中藥濃縮丸制備工藝、增強(qiáng)其臨床療效奠定理論基礎(chǔ)。

中藥濃縮丸；溶散時(shí)限；影響因素

中藥濃縮丸系指將中藥飲片或部分飲片提取濃縮后，與適宜的輔料或其余飲片細(xì)粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑，又稱藥膏丸、浸膏丸。因其體內(nèi)溶化吸收比較緩慢，臨床上常用于治療糖尿病、高血壓、慢性胃炎等慢性疾病。中藥濃縮丸作為由傳統(tǒng)丸劑改進(jìn)的一種現(xiàn)代劑型，是傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代制劑技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)品，既體現(xiàn)了現(xiàn)代制藥技術(shù)的先進(jìn)性，又保持了傳統(tǒng)湯劑的優(yōu)點(diǎn)[1]。隨著中藥濃縮丸制劑技術(shù)研究的不斷深入，其市場(chǎng)前景將越來(lái)越廣闊，成為中醫(yī)臨床的重要?jiǎng)┬椭?，發(fā)揮了中醫(yī)藥在治療慢性疾病方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)，部分市售中藥濃縮丸還存在溶散時(shí)限不合格的問(wèn)題，影響了藥物在體內(nèi)生物利用度以及臨床療效的發(fā)揮。因此，本文對(duì)中藥濃縮丸溶散時(shí)限的影響因素進(jìn)行了分析并探討了其解決措施。

1 中藥濃縮丸的發(fā)展與應(yīng)用現(xiàn)狀

丸劑是中藥傳統(tǒng)劑型之一，最早見(jiàn)于《五十二病方》。對(duì)丸劑的應(yīng)用歷代文獻(xiàn)多有論述，《神農(nóng)本草經(jīng)》卷一載：“藥性有宜丸者、宜散者……并隨藥性，不得違越”；晉·葛洪《肘后備急方》著“……去渣，更湯上，煎令可丸”的論述[2]。李東垣所述，“丸者緩也，不能速去病，舒緩而治之也”?？梢?jiàn)，歷代中醫(yī)家都重視中藥丸劑的臨床應(yīng)用。隨著中藥丸劑品

種的逐步擴(kuò)充，技術(shù)的不斷更新，其在中醫(yī)臨床中占據(jù)著不可替代的重要地位，據(jù)統(tǒng)計(jì)，《中國(guó)藥典》2010年版一部收載丸劑品種323個(gè)，占制劑品種總數(shù)的30.4%[1～2]，且在傳統(tǒng)丸劑劑型的基礎(chǔ)上，經(jīng)制備工藝的改革和創(chuàng)新，還出現(xiàn)了濃縮丸、滴丸等新劑型[3]，進(jìn)一步擴(kuò)大了中藥丸劑的應(yīng)用范圍。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)查閱可知，目前獲得批準(zhǔn)文號(hào)的中藥濃縮丸有240個(gè)廠家生產(chǎn)的逍遙丸、資生丸、六味地黃丸、補(bǔ)中益氣丸、杞菊地黃丸、十全大補(bǔ)丸、保和丸、桂附地黃丸等57個(gè)品種，多用于治療糖尿病、高血壓、慢性病毒性肝炎、慢性鼻炎等慢性疾病。臨床需求較大的中藥濃縮丸，生產(chǎn)廠家較多，生產(chǎn)工藝多不相同，導(dǎo)致質(zhì)量參差不齊，因此，中藥濃縮丸的質(zhì)量控制一直是研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問(wèn)題。

2 市售中藥濃縮丸溶散時(shí)限考察

溶散時(shí)限作為中藥濃縮丸制劑通則中質(zhì)量檢查的重要指標(biāo)之一，與藥物有效成分的吸收利用密切相關(guān)，是藥品能否充分發(fā)揮治療作用的基本保證。本文照《中國(guó)藥典》2010版一部崩解時(shí)限檢查法（附錄ⅫA）片劑項(xiàng)下的方法，加擋板法對(duì)市售6個(gè)廠家的20個(gè)中藥濃縮丸品種進(jìn)行了溶散時(shí)限的測(cè)定。結(jié)果如表1所示。

表1 中藥濃縮丸溶散時(shí)限測(cè)定（n=6）

2010版《中國(guó)藥典》一部明確規(guī)定濃縮丸應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)全部溶散[1]。由表1所測(cè)數(shù)據(jù)可知，在所考察的中藥濃縮丸品種中，有近50%的中藥濃縮丸品種，其溶散時(shí)限集中在45～80min之間，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)要求；但也有近30%的中藥濃縮丸品種，其溶散時(shí)限超過(guò)了120min；還有近20%的中藥濃縮丸品種，其溶散時(shí)限接近120min。由此可知，目前部分市售中藥濃縮丸尚存在溶散時(shí)限不合格的問(wèn)題。另外，同一品種不同廠家所生產(chǎn)的中藥濃縮丸，其溶散時(shí)限存在較大差異。

3 中藥濃縮丸溶散時(shí)限的影響因素

溶散是藥物溶出和吸收的前提，溶散時(shí)限超標(biāo)，直接影響藥物臨床療效的發(fā)揮。如何將中藥濃縮丸的溶散時(shí)限控制在適宜范圍內(nèi)，是其生產(chǎn)中的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。影響中藥濃縮丸溶散時(shí)限的因素較

多，本文就其主要影響因素：處方中藥料性質(zhì)、藥粉與浸膏比例、崩解劑的類型及用量、制備方法、干燥方法等進(jìn)行論述分析[4-5]。

3.1 藥料性質(zhì)

中藥復(fù)方組方復(fù)雜，藥料性質(zhì)各異，對(duì)中藥濃縮丸的溶散時(shí)限有較大影響。藥料中大量的黏液質(zhì)、樹(shù)膠等成分易生黏性，形成黏稠物質(zhì)，不利于其崩解[4]。如表1中，對(duì)溶散時(shí)限接近120min或超過(guò)120min的中藥濃縮丸品種進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大部分品種的處方中均含有大量黏性成分的中藥材。六味地黃丸（濃縮丸），處方中含有熟地、茯苓、山藥等藥材，因其含有較多淀粉、多糖類等成分，在潤(rùn)濕劑的誘發(fā)和泛丸時(shí)滾壓條件下，藥物間黏性逐漸增大，若干燥溫度過(guò)高，則易形成膠殼屏障，阻礙水分進(jìn)入丸內(nèi)，不利于其崩解，從而延長(zhǎng)其溶散時(shí)限；杞菊地黃丸（濃縮丸），處方中含有黏性較強(qiáng)的枸杞、熟地，且在處方中用量較大，導(dǎo)致藥料中有大量黏液質(zhì)，黏性較強(qiáng)，亦不利于中藥濃縮丸的溶散。同時(shí)含有樹(shù)脂樹(shù)膠類藥材，在泛丸過(guò)程中的滾壓作用，使粉粒排列致密，以至毛細(xì)孔隙細(xì)小且量少而影響其溶散。

中藥材中的黏液質(zhì)，遇熱后易變成膠體狀，堵塞毛細(xì)管道而影響其崩解。因此，在制丸時(shí)應(yīng)采用低溫干燥，且在泛丸過(guò)程中，可采用細(xì)粉蓋面，水分易滲入丸內(nèi)，進(jìn)而促進(jìn)崩解，縮短其溶散時(shí)限。另外也可以通過(guò)在這類丸劑中加適量的崩解劑加以改善，如微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等。

3.2 藥粉與浸膏比例

從表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，對(duì)于不同廠家生產(chǎn)的同一品種六味地黃濃縮丸，A廠家的中藥濃縮丸其溶散時(shí)限較其他廠家長(zhǎng)，由其產(chǎn)品規(guī)格分析可知，生產(chǎn)廠家A生產(chǎn)的六味地黃丸（濃縮丸），3丸相當(dāng)于原藥材3g，而其他廠家的規(guī)格，普遍為8丸相當(dāng)于原藥材3g。其原因可能是A廠家所生產(chǎn)的六味地黃丸（濃縮丸），其藥料中浸膏所占比例較高，黏性較大，不利于水分滲透，導(dǎo)致溶散時(shí)限過(guò)長(zhǎng)。

3.3 制丸方法

目前制備中藥濃縮丸的方法主要有塑制法、泛制法、壓制法[2][6～7]。塑制法制備工藝簡(jiǎn)單，只需將藥粉與賦形劑混合均勻制軟材，用機(jī)器出丸即可，但其溶散時(shí)限難控制，成品的圓整度不及泛制法好；在制備過(guò)程中，因其用藥汁濃縮成的流浸膏或蜜水做黏合劑，與藥粉混合成軟材后制丸，當(dāng)水分經(jīng)干燥散失后，丸粒比較堅(jiān)實(shí)，崩解較難。因此采用乙醇作黏合劑，可抑制高分子成分溶出過(guò)多，從而使得烘干后的成品間隙較多，易于溶散；泛制法制備工藝較繁瑣，在制備過(guò)程中，由于是層層加粉泛制而成，所以丸粒內(nèi)部結(jié)構(gòu)比較疏松，但藥粉的粗細(xì)可以影響丸粒中形成毛細(xì)管的數(shù)量和孔徑，因此泛丸用藥粉不宜過(guò)細(xì)，一般需過(guò)五號(hào)或六號(hào)篩；壓制法生產(chǎn)效率高，成本低，勞動(dòng)強(qiáng)度和粉塵污染小，溶散快。

烏頭湯膜控釋緩釋濃縮丸采用塑制法制備素丸[8]，知柏地黃丸（濃縮丸）亦采用塑制法制備[9]。劉毅[9]通過(guò)統(tǒng)計(jì)10批塑制法和泛制法制備的當(dāng)歸丸，結(jié)果塑制法制備出的成品，崩解時(shí)間平均為27min，而泛制法為35min。麥榮國(guó)[7]分別采用塑制法和泛制法制備內(nèi)異丸，發(fā)現(xiàn)塑制法制備濃縮丸，溶散時(shí)限為34min，而采用泛制法制備，其溶散時(shí)限為20min，塑制法制備內(nèi)異丸，其平均丸重約為0.6887g，而泛制法制備其平均丸重為0.7015g。另有學(xué)者徐福鶯[6]發(fā)現(xiàn)，采用壓制法制備的雷氏白鳳丸 (濃縮丸)其溶散時(shí)限較泛制法制備的烏雞白鳳丸 (濃縮丸)短。采用塑制法、泛制法制備濃縮丸時(shí)，其溶散時(shí)限的影響因素不僅與藥料性質(zhì)、浸膏比例有關(guān)，還與其丸重、輔料性質(zhì)等也有關(guān)。

3.4 崩解劑的類型及其用量

崩解劑吸水產(chǎn)生毛細(xì)管作用或膨脹作用，促進(jìn)水分滲入丸內(nèi)，可將其迅速變成多個(gè)小粒而崩散，達(dá)到快速崩解的作用，從而縮短其溶散時(shí)限。金輝等[10]采用平行試驗(yàn)的方法，對(duì)比羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉三種不同類型崩解劑對(duì)氏萎胃寧濃縮丸崩解時(shí)間的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在氏萎胃寧濃縮丸中加入3%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其崩解時(shí)間符合2010版《中國(guó)藥典》規(guī)定，且溶散時(shí)限最短。苗長(zhǎng)興[11]考察了L-HPC崩解劑及其用量對(duì)不同品種中藥濃縮丸的影響，發(fā)現(xiàn)加入L-HPC崩解劑的中藥濃縮丸，溶散時(shí)限明顯縮短，且加入的量不同，其溶散時(shí)限亦會(huì)受到影響。彭得春[12]發(fā)現(xiàn)PVPP具有較強(qiáng)的吸水膨脹性，是優(yōu)良的崩解劑。在制丸時(shí)，可通過(guò)加入優(yōu)良且適量的崩解劑達(dá)到縮短溶散時(shí)限的目的，以利于藥效的發(fā)揮。

3.5 干燥方法與溫度

常用的干燥方法有微波干燥、真空干燥以及流化床干燥法。李愛(ài)光等[13～15]采用微波干燥設(shè)備對(duì)六味地黃丸（濃縮丸）、逍遙丸（濃縮丸）、金芪降糖丸（濃縮丸）三種不同性質(zhì)的濃縮丸品種進(jìn)行干燥，結(jié)果表明微波對(duì)其具有加熱速度快、加熱均勻、干燥時(shí)間短、節(jié)能高效等特點(diǎn)，同時(shí)另有干

燥、滅菌功能。而真空干燥具有傳熱均勻、干燥溫度低、水分易于除去，能夠減少干燥時(shí)間, 并能較好地保證物料的色、形、味和有效防止物料中有效成分的變性, 是一種很有發(fā)展前景的技術(shù)[16～17]。劉文偉等[18]對(duì)川芎茶調(diào)丸、六味地黃丸、小活絡(luò)丸三個(gè)品種，進(jìn)行平行試驗(yàn)，考察烘箱干燥法、真空干燥法、真空凍干法三種不同的干燥方法對(duì)丸劑崩解時(shí)限的影響，結(jié)果表明利用真空凍干技術(shù)干燥，其溶散時(shí)限最短。

中藥濃縮丸在干燥過(guò)程中，干燥溫度亦會(huì)影響其溶散時(shí)限。從表1分析可知，廠家D生產(chǎn)的濃縮丸中加入了輔料淀粉，為常用的稀釋劑、崩解劑，但其溶散時(shí)限卻超過(guò)了《中國(guó)藥典》的規(guī)定。其原因可能是淀粉在高于70℃時(shí)加熱易發(fā)生糊化，糊化后的淀粉在丸粒表面易形成一層硬殼，從而導(dǎo)致中藥濃縮丸的溶散時(shí)限延長(zhǎng)。馬新?lián)Q等[19]采用正交試驗(yàn)考察杞菊地黃丸（濃縮丸）的干燥工藝，以所含水分、溶散時(shí)限為考察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)干燥溫度為其影響干燥工藝的重要因素，也是影響中藥濃縮丸溶散時(shí)限的主要因素。金輝等[10]考察不同溫度對(duì)中藥丸劑溶散時(shí)限的影響，結(jié)果顯示溫度越高其溶散時(shí)限越長(zhǎng)，尤其含有動(dòng)物類成分丸劑，干燥溫度應(yīng)控制在60～70℃。王述周[20]對(duì)中藥丸劑溶散時(shí)限的影響因素進(jìn)行了探討，結(jié)果表明，牛皮癬丸、芪龍風(fēng)濕丸、四白丸、鼻咽丸、清蕁丸及當(dāng)歸飲子丸6種不同品種丸劑于不同干燥溫度時(shí)，其崩解度皆不同，溫度過(guò)高將延長(zhǎng)溶散時(shí)限。含有動(dòng)物蛋白類丸劑生產(chǎn)過(guò)程中，其干燥溫度以≤70℃為宜，其它丸劑以70～80℃為宜，含芳香性成分丸劑以60℃為宜。

4 結(jié)論與討論

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥理論的發(fā)展和制藥技術(shù)的突飛猛進(jìn)，中藥濃縮丸制劑得到了極大的發(fā)展，不僅拓寬了臨床適應(yīng)癥和使用范圍，而且賦予了成藥制劑的現(xiàn)代中藥特征。然而中藥濃縮丸劑組方復(fù)雜，藥料性質(zhì)各異，且制備工藝復(fù)雜，影響其溶散時(shí)限的因素較多。本文對(duì)中藥濃縮丸溶散時(shí)限的主要影響因素進(jìn)行了分析討論，在丸劑處方確定的前提下，為縮短中藥濃縮丸的溶散時(shí)限及確保臨床有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性，應(yīng)以制劑生產(chǎn)過(guò)程為切入點(diǎn)，針對(duì)制備工藝及處方中的物料性質(zhì)等相關(guān)問(wèn)題，采用科學(xué)合理的綜合評(píng)價(jià)體系，多環(huán)節(jié)、多角度研究中藥濃縮丸制備關(guān)鍵工藝，建立制備工藝環(huán)節(jié)與制劑質(zhì)量的關(guān)聯(lián)模式，從而為提高其臨床療效以及發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢性病優(yōu)勢(shì)奠定基礎(chǔ)。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010.

[2] 楊明,田景振,付超美,等.中藥藥劑學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2012.

[3] Liu C X,Xiao P G,Peng W,et al. Challenges in research and development of traditional Chinese medicines[J].Chinese Herbal Medicines,2009,1(1):1.

[4] 孫永珠.影響中藥丸劑崩解時(shí)間的探討[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,1986,21:349.

[5] 崔萬(wàn)鈞.中藥丸劑崩解時(shí)限初步探討[J].天津醫(yī)藥,1965,6:19.

[6] 徐福鶯.雷氏白鳳丸(濃縮丸)壓制法工藝研究[J].中成藥,2006,28(2):258.

[7] 麥榮國(guó).泛制法和塑制法制小丸的比較[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2008,5(12):56.

[8] 劉文,劉娜.烏頭湯膜控型緩釋濃縮丸的初步研究[J].中藥材,2009,329(8):1302.

[9] 劉毅.知柏地黃丸(濃縮丸)的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,2007.

[10] 金輝,魏舒暢,鄧沂.不同崩解劑對(duì)于氏萎胃寧濃縮丸崩解時(shí)間的影響[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2005,22(4):29.

[11] 苗長(zhǎng)興,畢崇禮.低取代羥丙基纖維素在中成藥濃縮丸中的應(yīng)用[J].中成藥,1986,2: 1.

[12] 彭常春,鄭琴,胡鵬翼,等.復(fù)方丹參多元釋藥雙層片的處方優(yōu)化[J].中成藥,2009,31(11):1673.

[13] 徐巖,于麗新,石晶,等.影響中藥丸劑溶散時(shí)限的因素及解決方法[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2008:25.

[14] 李愛(ài)光,朱衛(wèi)星,陳方,等.正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選微波干燥法蜜炙甘草的工藝研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2006, 17(5):701.

[15] 李慧,周里欣.微波干燥技術(shù)在濃縮丸生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(19):47.

[16] 潘永康,王喜忠,劉相東.現(xiàn)代干燥技術(shù)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社.2007.

[17] 車剛,李成華,汪春.蕨菜真空干燥的試驗(yàn)研究[J].農(nóng)業(yè)工程學(xué)報(bào),2006,26(5): 165.

[18] 劉文偉,張國(guó)泰,田田.真空凍干干燥技術(shù)在中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥雜志,2008,17(8):17.

[19] 馬新?lián)Q,肖正國(guó),馬琴國(guó),等.正交試驗(yàn)優(yōu)選杞菊地黃丸的干燥工藝[J].中醫(yī)研究,2012,25(2): 59.

[20] 王述周.中藥丸劑溶散時(shí)限影響因素的實(shí)驗(yàn)研究[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1998,6:48.

（責(zé)任編輯：胡慧玲）

The exploration of the infuence factors of Chinese concentrated pills dissolution time/

ZHOU Li-jiang, FU Chao-mei, YANG Huan, HE Yao, JIN Dian///(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Through the previous investigation of dissolution time of 20 varieties of Chinese concentrated pills from six different manufacturers, the research fnds that some Chinese concentrated pills have the problem of dissolution disqualifcations. The results show that dissolution time of nearly 30 percent of Chinese concentrated pills samples exceed 120 minutes. Meanwhile, the dissolution time of about 20 percent of Chinese concentrated pills samples close to 120 minutes. The dissolution time is one of the important factors which directly infuence the qualifcations, the bioavailability and clinical effects of the drug. Therefore, combining with the theory of Chinese medicine, the affecting factors of the dissolution time of Chinese concentrated pills are analyzed and discussed to provide reference for the rational design of Chinese concentrated pills preparation process and enhancement of clinical effects.

Chinese concentrated pills; dissolution time; factors

R 283.6

A

1674-926X(2015)02-007-04

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，成都 611137

周莉江，碩士在讀，主要研究方向：從事中藥新制劑、新劑型和新技術(shù)研究

Tel:15208348349 Email:261023327@qq.com

何瑤，講師，主要研究方向：從事中藥新制劑、新劑型和新技術(shù)研究

Tel:13882280308 Email:heyao3231@163.com

2014-07-15