羅麗佳，李小芳，羅丹，余琳，冉茂蓮，向志蕓，李培培

·炮制制劑·

銀黃口腔崩解片的制備工藝研究及體外評價(jià)

羅麗佳，李小芳，羅丹，余琳，冉茂蓮，向志蕓，李培培

目的：優(yōu)選銀黃口腔崩解片的處方和制備工藝。方法：采用單因素考察和星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法，以崩解時(shí)限為主要評價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選最佳制備工藝和處方；采用體外溶出度實(shí)驗(yàn)考察制備的口崩片與普通片劑的溶出度差異。結(jié)果：經(jīng)效應(yīng)面法篩選出了最佳處方組合，以優(yōu)選出的處方，制備3批銀黃口崩片，片面光潔圓整、均勻無斑點(diǎn)，口感良好，片重差異在±5%以內(nèi)，硬度在40N左右，體外崩解時(shí)間為（29±0.3）s，口腔內(nèi)崩解時(shí)間為（28±0.5）s。體外溶出度實(shí)驗(yàn)表明，所制備的口崩片在15 min內(nèi)累積溶出達(dá)到80%以上，30 min累積溶出達(dá)90%以上，明顯優(yōu)于普通片劑。結(jié)論：制備的銀黃口腔崩解片達(dá)到設(shè)計(jì)要求，硬度適中，崩解迅速，口感良好，服用方便，工藝簡單易行。

銀黃口崩片；崩解時(shí)間；處方優(yōu)化；制備工藝；體外評價(jià)

銀黃片具有清熱疏風(fēng)，利咽解毒的功效。用于外感風(fēng)熱、肺胃熱盛所致的咽干、咽痛、喉核腫大、口渴、發(fā)熱；急慢性扁桃體炎、急慢性咽炎、上呼吸道感染見上述證候者。急性扁桃體炎、咽喉炎等病癥局部表現(xiàn)為咽喉腫痛，吞咽時(shí)加重，尤其吞咽液體時(shí)更為明顯。需要溫水送服或吞咽液體，服用不方便，尤其對于扁桃體炎的高發(fā)人群兒童來說，服藥更為困難，患者順應(yīng)性差。此外，銀黃片中的主要成分之一黃芩苷由于其水溶性差，影響其吸收和生物利用度[1]。藥物的溶解速度往往是藥物吸收的限速步驟?？谇槐澜馄捎诒澜馑俣瓤欤幬锉砻娣e增大使得藥物的溶出速度也隨之加快，從而使片劑迅速起效，具有類似于液體制劑起效快的優(yōu)點(diǎn)[2]。因此，筆者運(yùn)用現(xiàn)代速釋技術(shù)制備銀黃口腔崩解片，服用時(shí)不需要水或少許水，便能使藥物在口

腔內(nèi)唾液的作用下迅速崩解，以提高患者順應(yīng)性，并以期能增加藥物溶出度。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DP-I型單沖壓片機(jī)( 上海中藥機(jī)械廠)；UV-6100型紫外可見分光光度計(jì)；BP211DAG型電子天平（德國Satorius）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天大天發(fā)科技有限公司制造）。

1.2 材料

金銀花提取物（實(shí)驗(yàn)室自制，金銀花飲片購自四川新荷花中藥飲片股份有限公司，批號(hào)：1307027，產(chǎn)地：河北，經(jīng)提取精制得到金銀花提取物，綠原酸含量為25%以上）；綠原酸對照品（成都曼思特生物科技公司，批號(hào)：MUST-13031401)。黃芩苷（根據(jù)《中國藥典》2010版，黃芩提取物制備方法制備而成，黃芩飲片購自四川新荷花中藥飲片股份有限公司，批號(hào)：1402006；產(chǎn)地：山西，經(jīng)提取精制所得到的黃芩提取物黃芩苷含量為90%以上）；黃芩苷對照品（成都曼思特生物科技公司，批號(hào)：MUST-13112909）。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)；微晶纖維素(MCC)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)；交聯(lián)羧甲基淀粉鈉( CCMS-Na)，甘露醇，阿斯巴坦，檸檬酸等。試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制劑規(guī)格的確定

根據(jù)《中國藥典》2010版[3]銀黃顆粒處方與規(guī)格及用法用量，日服劑量為金銀花提取物（以綠原酸計(jì)）32～64 mg，黃芩提取物（以黃芩苷計(jì)）320～640 mg。根據(jù)口崩片的劑型特點(diǎn)，確定銀黃口崩片的規(guī)格為300 mg每片，每片含金銀花提取物（以綠原酸計(jì)）4 mg，黃芩提取物（以黃芩苷計(jì)）40 mg。一次2～4片，每日4次。

2.2 口崩片的崩解時(shí)限測定方法

參照文獻(xiàn)[4]中口崩片的崩解時(shí)限測定方法，分別取樣品1片，置于10 mL干燥燒杯中，加入溫度為37±1 ℃的水2.5 mL靜置，觀察至完全崩解并能全部通過2號(hào)篩的時(shí)限，即為口崩片的崩解時(shí)限。

2.3 制備工藝的篩選

口腔崩解片的制備方法一般有：粉末直接壓片法、濕法制粒壓片法、微囊化技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)、冷凍干燥法等[5～8]，本文選擇粉末直接壓片法和濕法制粒壓片法進(jìn)行比較，選取較優(yōu)的制備工藝。取處方量的黃芩苷、金銀花提取物，加入10%PVPP作為崩解劑，加入甘露醇作為填充劑，分別采用粉末直接壓片法和濕法制粒法制備口崩片，考察口崩片的崩解時(shí)限、可壓性、硬度和外觀，結(jié)果見表1。由表1可知，用濕法制粒的方法制備的口崩片，硬度和外觀均較好，通過控制壓力和崩解劑、填充劑的種類和比例，可以控制口崩片的崩解時(shí)限在30s以內(nèi)。因此選擇濕法制粒的方法制備銀黃口崩片。

表1 粉末直接壓片法與濕法制粒壓片法比較

2.4 輔料的篩選

2.4.1 崩解劑種類的篩選 口崩片中常用的崩解劑有PVPP、MCC、L-HPC、CCMS-Na等[9]?？紤]到各種崩解劑的特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)考察了PVPP/MCC、L-HPC、CCMS-Na及其任意兩種混合物（1∶1）的性質(zhì)及崩解時(shí)限。將崩解劑單獨(dú)壓片，片重為250 mg（PVPP密度較小，若制成300 mg的片劑會(huì)太厚且不易壓片，因此統(tǒng)一制成250 mg的片）。測定其崩解時(shí)間和潤濕時(shí)間，觀察崩解現(xiàn)象（表2）。

表2 崩解劑種類的考察

L-HPC+CMS-Na ＞120 ＞120可壓性不好，吸水后表面形成膠狀物L(fēng)-HPC+MCC 40 10可壓性好，體積適中，吸水能力較強(qiáng)CMS-Na+MCC ＞120 ＞120可壓性不好，吸水后表面形成膠狀物

由表2結(jié)果可知，PVPP的崩解時(shí)限最短，吸水能力最強(qiáng)，但其粉末較為松散，可壓性差，不利于壓片；因此，選擇PVPP-(L-HPC )作為銀黃口崩片的崩解劑。

2.4.2 填充劑種類的選擇 口崩片的填充劑包括水不溶性的MCC、淀粉、無機(jī)鹽等；以及水溶性的甘露醇、乳糖、蔗糖等[9]。因甘露醇具有甜味，其遇水溶解時(shí)吸收熱量而有清涼感，口感良好，因此選擇甘露醇作為主要的填充劑。但甘露醇流動(dòng)性差，不利于壓片，因此選擇加入MCC或乳糖與之混合（1∶1）作為填充劑。加入10%的聯(lián)合崩解劑，制備空白片，考察片劑的崩解時(shí)限與外觀，篩選適宜的填充劑。結(jié)果甘露醇與MCC混合物制備的口崩片崩解速率最快（如圖1所示），片劑外觀和硬度較好，因此選擇甘露醇-MCC作為填充劑。

圖1 填充劑種類的考察

2.4.3 MCC加入量的考察 MCC的加入量對口崩片的質(zhì)量有較大的影響。一方面，MCC可以改善顆粒的流動(dòng)性、可壓性，便于制劑成型；另一方面，MCC還可以促進(jìn)片劑的崩解，縮短崩解時(shí)間。按處方量稱取黃芩苷和金銀花提取物、甘露醇、10%聯(lián)合崩解劑，分別加入5%、10%、15%、20%、20%、30%、35%、40%的MCC，濕法制粒壓片，考察其對片劑崩解時(shí)限的影響結(jié)果如圖2所示。結(jié)果表明，MCC用量在5%～30%，口崩片的崩解時(shí)間隨著MCC用量的增加而縮短；MCC用量超過35%后，崩解時(shí)間反而延長。通過對片劑硬度的測定表明，MCC用量超過35%時(shí)，片劑硬度明顯增加（＞60N），這可能是導(dǎo)致口崩片崩解時(shí)間延長的主要原因。MCC用量超過30%時(shí)，口崩片在口腔中崩解后能明顯感覺到沙礫感，口感不佳，因此MCC用量控制在30%以內(nèi)為宜。

圖2 MCC用量對片劑崩解時(shí)間的影響

2.4.4 潤滑劑的考察 為選取適當(dāng)?shù)臐櫥瑒容^了分別加入1%硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠的顆粒的休止角，以及所制成片劑的外觀和崩解時(shí)間。結(jié)果表明：選用硬脂酸鎂作為潤滑劑，顆粒休止角較小，流速較快，制成的片劑光滑、均勻，崩解時(shí)間短。

2.4.5 矯味劑的篩選 由于口崩片是在口腔中崩解，因此，口感是口崩片的重要指標(biāo)之一。銀黃片中金銀花提取物均具有一定的苦味，因此需要加入矯味劑改善口感，以提高順應(yīng)性。阿斯巴坦為常用的甜味劑，其甜味高而熱量低，常用于制劑矯味。 在口崩片中分別加入1%，2%，3%的阿斯巴坦，濕法制粒壓片。取上述含不同比例阿巴斯坦的片劑，分別置6名健康志愿者口腔中，測試前，志愿者清水漱口3次，以味覺作為考察指標(biāo)。結(jié)果顯示，加入2%阿斯巴坦的口崩片能掩蓋藥物的苦味，甜味適中，口感良好。

除了甜味劑之外，口崩片在口腔中崩解時(shí)需要一定量的唾液，適量的酸味劑能有效刺激唾液的分泌，并使片劑具有良好的口感，更利于服用。檸檬酸有溫和爽快的酸味，作為酸味劑普遍用于飲料、食品和藥物中。實(shí)驗(yàn)考察了加入1%，2%，3%檸檬酸的口崩片的口感。結(jié)果顯示，加入3%的檸檬酸時(shí)，口崩片酸味適中，能刺激唾液的分泌，有利于口崩片的崩解。

2.5 處方優(yōu)化

在以上實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇對影響口崩片崩解時(shí)間的主要因素：MCC（A）、PVPP（B）及

L-HPC（C）的用量進(jìn)行三因素五水平的星點(diǎn)設(shè)計(jì)，以崩解時(shí)間為評價(jià)指標(biāo)，利用效應(yīng)面法對制劑處方進(jìn)行優(yōu)化，如表3、表4所示。

表3 銀黃口崩片處方優(yōu)化星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素水平表

表4 銀黃口崩片處方優(yōu)化星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.5.1 模型擬合 以崩解時(shí)間值為因變量（Y），A，B，C為自變量，采用Design-Expert 7.0.0軟件，對自變量進(jìn)行多元線性回歸和二項(xiàng)式擬合，模型通過復(fù)相關(guān)系數(shù)和方差分析進(jìn)行判斷。線性回歸方程為：Y=81.70450-0.49745A-1.85092B-0.48885C（r=0.7495，P＜0.0001）。

多元線性回歸方程：

Y=140.96115-2.92248A-6.13889B-2.36743C +0.012810AB+0.043554AC+0.017187BC +0.047866A2+0.12729 B2+0.030071C2，（r= 0.9422，P＜0.0001）。

二項(xiàng)式擬合方差分析結(jié)果見表5。從擬合方程的相關(guān)系數(shù)可知，本研究采用二項(xiàng)式方程擬合效果較好。方差分析的結(jié)果顯示，該模型具有顯著性。排除差異性方程的擬合度和可信度均較好，因此可用此模型對銀黃口崩片的處方進(jìn)行優(yōu)化與預(yù)測。刪除無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，得到的簡化方程為Y=140.96115-2.92248A-6.13889B-2.36743C +0.047866A2+0.12729B2+0.030071C2。

表5 處方優(yōu)化回歸方程的方差分析

2.5.2 處方的優(yōu)化與預(yù)測 根據(jù)已確定的方程為模型，固定3個(gè)自變量之一為中值，以崩解時(shí)間為因變量，繪制三維曲面圖，如圖3所示，結(jié)果得最優(yōu)工藝條件為：MCC用量為18.3%，PVPP用量為21.8%，L-HPC用量為20.1%，崩解時(shí)間預(yù)測值為28.43s。

圖3 崩解時(shí)間與制劑處方效應(yīng)面圖

2.5.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 為檢驗(yàn)試驗(yàn)方法的可靠性，按優(yōu)選工藝條件進(jìn)行3 次驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果與擬合模型預(yù)測值進(jìn)行比較。結(jié)果崩解時(shí)間別為29.18 s、28.55 s、28.73 s，平均崩解時(shí)間為28.82 s，RSD為1.13%，與預(yù)測值的偏差1.37 %，說明建立的數(shù)學(xué)模型可靠，預(yù)測性良好。

2.6 黃芩苷體外溶出度的測定

2.6.1 黃芩苷含量測定 采用紫外分光光度法測定黃芩苷的含量。

2.6.2 體外溶出度測定 雖然口崩片的崩解是在口腔中，但崩解后吞咽進(jìn)入胃腸，在胃腸溶解吸收，因此采用 《中國藥典》2010年版溶出度測定法第二法(槳法)測定口崩片的溶出度，并與銀黃片的溶出情況進(jìn)行比較。在溶出杯中各加入1000 mL經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)（蒸餾水），設(shè)置溫度37 ℃，轉(zhuǎn)速為100 r．min-1。加入片劑后立即啟動(dòng)并開始計(jì)時(shí)，在3，8，15，20，30，45，60，90，120 min取樣5 mL，0.45 μm濾膜濾過，同時(shí)補(bǔ)充等溫同量蒸餾水。精密量取續(xù)濾液2 mL，定容至10 mL作為供試品溶液。于279 nm處檢測吸光度，并計(jì)算出溶出百分率。結(jié)果如圖4。

由圖4可知，銀黃口崩片在3 min時(shí)溶出量即達(dá)到50%左右，15 min時(shí)達(dá)到80%以上；而普通片劑在15 min以內(nèi)的累積溶出量只有35%，60 min時(shí)也未達(dá)到80%。銀黃口崩片的體外釋放曲線明顯優(yōu)于普通片劑。

2.7 處方與工藝重現(xiàn)性考察

按處方量稱取黃芩苷與金銀花提取物，按上述優(yōu)化的處方加入MCC、PVPP、L-HPC及其他輔料。按等量遞加法混合均勻后，過100目篩，用90%的乙醇制粒、烘干。加入1%硬脂酸鎂作為潤滑劑，壓片，制備成片重為0.3 g的片劑。連續(xù)壓制3批樣品，分別檢測其性狀、硬度和崩解時(shí)間。結(jié)果所得片劑為淺黃色，完整光潔，色澤均勻。硬度為40 N左右；片重差異在±5%以內(nèi)；體外崩解時(shí)間為29±0.3 s，在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間為28±0.5 s。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)以體外崩解時(shí)間為主要考察指標(biāo)，考察了銀黃口腔崩解片的制備工藝，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化了影響口崩片崩解的主要因素（PVPP、L-HPC及MCC的用量）。優(yōu)選出的處方制備的銀黃口崩片外觀整潔、崩解迅速、口感良好，體外溶出曲線表明，其釋藥迅速，優(yōu)于普通片劑。

銀黃口腔崩解片主要用于治療急性咽炎、急性扁桃體炎等，幼兒作為扁桃體炎發(fā)作的主要人群之一，服藥困難是臨床面臨的一大問題，加之咽炎和扁桃體炎患者吞咽時(shí)的病灶部位疼痛加重，服用藥物的順應(yīng)性差。本實(shí)驗(yàn)制備的銀黃口崩片味酸甜，略帶香氣，在口腔內(nèi)崩解，服用時(shí)患者順應(yīng)性好；同時(shí)還可以部分局部吸收，起到一定的局部治療的作用。

口腔崩解片的質(zhì)量與輔料、制備工藝均有關(guān)系。首先適量的崩解劑（如PVPP）的毛細(xì)管作用與吸水膨脹的能力會(huì)促進(jìn)口崩片的崩解，但崩解劑的用量過多時(shí)，會(huì)影響片劑的硬度和外觀，造成裂片，斷層等。MCC的加入可以改善片劑的硬度，但其用量不宜過大，一方面會(huì)影響口感，另一方面，MCC用量過大時(shí)，片劑的硬度也會(huì)增大，使得片劑的崩解時(shí)間延長；其次，口崩片的崩解時(shí)間除與崩解劑直接相關(guān)外，還與制備工藝有很大的關(guān)系。壓片時(shí)壓力的大小決定了片劑的硬度，片劑的硬度越大，崩解時(shí)限就會(huì)延長。本實(shí)驗(yàn)采用濕法制粒制備口崩片，制粒的工藝（如乙醇的濃度、乙醇用量、篩網(wǎng)大小、干燥溫度等）均會(huì)影響所制得的顆粒的性質(zhì)，從而影響口崩片的性質(zhì)，因此實(shí)驗(yàn)需進(jìn)一步對制粒工藝進(jìn)行考察。

口腔崩解的主要評價(jià)指標(biāo)為崩解時(shí)限，但同時(shí)也要考慮片劑的口感問題，這在選擇輔料時(shí)尤為重要。對崩解時(shí)間有利的輔料不一定口感好，這也限制了制備口崩片的輔料的選擇，影響了口崩片的發(fā)展，因此探索尋找制備口崩片的優(yōu)良輔料是開發(fā)口崩片制劑的關(guān)鍵。

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(責(zé)任編輯：何瑤)

Preparation technology and in-vitro evaluation research on Yin-huang orally disintegrating tablets/

LUO Li-jia , LI Xiao-fang, LUO Dan, YU Lin, RAN Mao-lian, XIANG Zi-yun, LI Pei-pei //(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Objective:To optimize the formulation and preparation process of Yin-huang orally disintegrating tablets.Method:Disintegration time was used as the main evaluation index to optimize the formulation and preparation process of Yin-huang orally disintegrating tablet using single factor and central composite design-response surface methodology. In vitro dissolution experiment was applied to examine the dissolution difference between orally disintegrating tablets and common tablets.Result:The formulation was optimized. Three batches of Yin-huang orally disintegrating tablets prepared according to the best prescription were smooth -sided round, uniformity without spots, and had good taste. And tablet weight difference was within ± 5%. The hardness was about 40N. In vitro disintegration time was (29 ± 0.3) s. The disintegration time in oral cavity was (28 ± 0.5) s. In vitro release of the disintegrating tablets was better than the common tablets.Conclusion:Yin-huang orally disintegrating tablets prepared in the experiment satisfy the design requirements which have moderate hardness, quick disintegration and good taste. The processing technology is easy and feasible.

Yinhuang orally disintegrating tablets; disintegration time; prescription optimization; preparation process; in vitro evaluation

R 283.6

A

1674-926X(2015)02-010-05

四川省教育廳項(xiàng)目:基于超分子包合技術(shù)的山香圓分散片工藝研究（編號(hào)：13ZB0315）

成都中醫(yī)藥大學(xué) 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

羅麗佳 ，女，碩士研究生，從事中藥新劑型及中藥新技術(shù)研究

Tel:13438021251 Email:812217536@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新劑型及中藥新技術(shù)研究

Email:lixiaofang918@163.com.

2014-09-11