張 輝，魏豐賢

1慶陽(yáng)市人民醫(yī)院急救中心綜合內(nèi)科，甘肅 蘭州；2蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

緩慢性心律失常，是因心臟起搏功能障礙和/或傳導(dǎo)功能減退而引起的以心率減慢為特征的一組疾病，可因心率減慢，心臟供血減少，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心悸、胸悶、胸痛、頭暈、體倦乏力等不適癥狀，而嚴(yán)重者心臟的泵血功能急劇下降可發(fā)生暈厥，直接或間接導(dǎo)致死亡［1］。其包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)、室上性和室性逸博等一大類疾病。目前根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度，治療的方法主要有藥物和手術(shù)2種。藥物治療主要包括抗膽堿藥、交感能β受體興奮劑、腎上腺皮質(zhì)激素和/或使用噻嗪類利尿劑及控制飲食攝入鉀鹽,產(chǎn)生相對(duì)性低血鉀以提高心率。但包括氨茶堿、阿托品、異丙腎上腺素等在內(nèi)的西藥并發(fā)癥多，且不能長(zhǎng)期應(yīng)用［2］。對(duì)于達(dá)到適應(yīng)癥的患者，則需行人工心臟起搏器植入術(shù)(CRT)，但價(jià)格較昂貴，基層醫(yī)院的普及性低［3］。參仙升脈口服液由紅參、淫羊藿、補(bǔ)骨脂（鹽炙）、枸杞子、麻黃、細(xì)辛、丹參、水蛭等8味中藥組成，是臨床上治療緩慢性心律失常的新藥。多個(gè)研究表明在改善患者心率方面，其效果明顯優(yōu)于心寶丸，但其有效性與安全性如何，尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)。因此，有必要對(duì)應(yīng)用參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床中的合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否隱藏或采用盲法。2)研究對(duì)象：緩慢性心律失?；颊?，種族、國(guó)籍、年齡、性別不限，排除嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩伴有急性心肌梗死、心絞痛表現(xiàn)者；已達(dá)到CRT的絕對(duì)適應(yīng)癥或已安裝心臟起搏器者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)此藥過(guò)敏者；病態(tài)竇房結(jié)綜合征中慢-快綜合征者。3)分組：參仙升脈組：服用參仙升脈口服液。對(duì)照組：?jiǎn)斡梦魉幒?或中西藥結(jié)合治療者。4)測(cè)量指標(biāo)：主要測(cè)量指標(biāo)為臨床有效率、最低心率，次要測(cè)量指標(biāo)為平均心率、最高心率、24小時(shí)總心搏數(shù)、不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 以參仙升脈 (shen xian sheng mai OR SXSM)、緩慢性心律失常(bradyar rhythmia)、心動(dòng)過(guò)緩(bradycardia)等為檢索詞全面檢索Cochrane圖書館 (2013年第 1期)、PubMed、EMbase，同時(shí)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截止至2013年4月。并用Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，全文閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的研究通過(guò)討論或由第三位研究者決定。

1.4 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的文獻(xiàn)統(tǒng)一提取文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源、各組患者性別、年齡、診斷類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料。所納入的文獻(xiàn)均采用Cochrane Handbook 5.0.2評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)表達(dá)，并報(bào)告95%（CI)。各納入研究間的異質(zhì)性采用Chi檢驗(yàn)。若有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P＞0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若研究之間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析以研究重要的臨床問(wèn)題。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)108篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除描述性研究、病例對(duì)照和重復(fù)研究92篇，剩余16篇通過(guò)閱讀全文，最終納入6個(gè)RCT，包括502例患者。納入研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的6個(gè)RCT中，僅1個(gè)研究提及隨機(jī)分組的方法［4］，其他研究均未報(bào)道具體的隨機(jī)方法，所有研究均未提及是否實(shí)施分配隱藏和盲法。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 4個(gè)研究報(bào)告了臨床有效率，按治療方案不同進(jìn)行亞組分析，見圖1。西藥組2個(gè)研究［5-6］報(bào)告了臨床治療有效率的情況，研究間同質(zhì)性較好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為［OR=5.99，95%CI］（2.28，15.72）。中西醫(yī)組有2個(gè)研究［8-9］，各研究間存在異質(zhì)性（I2=58%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為［OR=0.51，95%CI（0.27，0.98）］。

圖1 臨床有效率

2.3.2 最低心率 5個(gè)研究報(bào)告了最低心率，按治療方案不同進(jìn)行亞組分析（見圖2）。西藥組4個(gè)研究［4-7］報(bào)告了治療后最低心率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為[MD=6.30，95%CI（4.53，8.08)］。中西醫(yī)組1個(gè)研究［9］報(bào)告了最低心率的變化情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.20，95%CI（-14.27，-10.13)］。

圖2 最低心率

2.3.3 平均心率 6個(gè)研究報(bào)告了平均心率，按治療方案不同進(jìn)行亞組分析，見圖3。西藥組4個(gè)研究［4-7］報(bào)告了平均心率變化情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為[MD=6.88，95%CI（6.02，7.74）］。中西醫(yī)組2個(gè)研究[8-9]間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為[MD=-12.0，95%CI（-13.89，-10.11）］。

圖3 平均心率

2.3.4 最高心率 4個(gè)研究報(bào)告了最高心率，按治療方案不同進(jìn)行亞組分析，見圖4。西藥組3個(gè)研究［4-5，7］報(bào)道了最高心率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為[MD=7.55，95%CI（6.41，8.69）］。中西醫(yī)組 1個(gè)研究［9］報(bào)告了最高心率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.0，95%CI（-13.89，-10.11）]。

圖4 最高心率

2.3.5 24小時(shí)總心搏數(shù) 2個(gè)研究［8-9］報(bào)道了24小時(shí)總心搏數(shù)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為[MD=-1.35，95%CI（-2.95，0.24）］。

圖5 24 h心搏數(shù)

2.3.6 不良反應(yīng) 1個(gè)研究［6］報(bào)告了西藥組治療過(guò)程中有6例出現(xiàn)輕度腹脹、惡心，但未影響繼續(xù)治療，其余文獻(xiàn)報(bào)告無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

本研究采用Meta分析的方法，對(duì)中藥參仙升脈口服液（制藥集團(tuán)生產(chǎn)）治療緩慢性心律失常的有效性和安全性進(jìn)行定量分析，亞組分析結(jié)果顯示：與西藥組相比，參仙升脈可提高臨床有效率、最低心率、平均心率、最高心率和24小時(shí)總心搏數(shù)；與中西醫(yī)組相比，參仙升脈在臨床有效率和24小時(shí)總心搏數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在最低心率、平均心率和最高心率的改善方面不如中西醫(yī)組?？赡茉?yàn)椋簠⑾缮}口服液作用機(jī)制主要為改善竇房傳導(dǎo)，而對(duì)于竇房結(jié)的自律性并無(wú)明顯影響［10］。同時(shí)平均心率的測(cè)量主要通過(guò)計(jì)數(shù)不同時(shí)刻心率后求平均值，同最低、最高心率一樣，具有一定的隨機(jī)性，而24小時(shí)總心搏數(shù)的測(cè)量依據(jù)Hot ter心電圖的結(jié)果，所以兩者結(jié)果并不完全一致。改善患者的房室傳導(dǎo)，提高最低心率，而不顯著增加患者的總心搏數(shù)，既減輕了由于心率過(guò)低所引起的癥狀，同時(shí)不增加心臟的負(fù)荷，這對(duì)于老年性合并心臟基礎(chǔ)疾病的患者具有明顯優(yōu)勢(shì)。

本研究納入的6個(gè)RCT，方法學(xué)質(zhì)量差異較大，僅有1例研究報(bào)告了隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分組的方法，此外所有的研究均未對(duì)分配隱藏進(jìn)行詳細(xì)描述，不排除存在選擇性偏倚的可能性。由于采用藥物劑型、劑量和味道的差異，雖然無(wú)法使患者和醫(yī)生達(dá)到盲法的要求，但所選取的研究結(jié)果均為客觀測(cè)量指標(biāo)，所以并不會(huì)對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)產(chǎn)生明顯影響。同時(shí)并非所有的研究都對(duì)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道，而且由于各個(gè)納入研究中患者的性別、年齡和診斷類型有所差異，造成各研究間存在一定的異質(zhì)性，均會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

此外，本研究主要針對(duì)一般情況的緩慢性心律失常的患者，但是對(duì)于病情較重、較急的，已達(dá)到永久性心臟起搏器植入術(shù)的相對(duì)和/或絕對(duì)適應(yīng)癥[11]的患者，臨床醫(yī)師仍需要根據(jù)具體情況慎重考慮。同時(shí)，今后的實(shí)驗(yàn)應(yīng)注意選擇合適的檢測(cè)指標(biāo)，在以往研究的基礎(chǔ)上，關(guān)注最低心率及其持續(xù)的時(shí)間。

基于目前臨床證據(jù)，對(duì)于緩慢性心律失?；颊?，單獨(dú)應(yīng)用或加用參仙升脈口服液可以提高患者臨床有效率、最低心率、平均心率和最高心率，同時(shí)并不增加患者24小時(shí)總心搏數(shù)，但限于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量限制，尚需要開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步對(duì)其臨床效果和安全性進(jìn)行論證。

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