朱 磊，祁伯祥，胡 丹，孫 坤，齊 文，李衛(wèi)華

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·論著·

米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾對(duì)危重型手足口病患兒心功能和心肌酶的影響研究

朱 磊，祁伯祥，胡 丹，孫 坤，齊 文，李衛(wèi)華

目的 探討米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾對(duì)危重型手足口病(HFMD)患兒心功能和心肌酶的影響。方法 選取2013年3月—2014年6月徐州市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治入院的94例危重型手足口病患兒，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各47例。對(duì)照組給予米力農(nóng)治療，觀察組給予米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾治療。于治療前、治療24 h后檢測(cè)心輸出量(CO)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血清氮末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、去甲腎上腺素(NE)并進(jìn)行比較。結(jié)果 治療前，兩組患兒各觀察指標(biāo)(CO、LVEF、CK、CK-MB、NT-proBNP、NE)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24 h后，兩組患兒各觀察指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患兒治療后，除NE外，其余各觀察指標(biāo)與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒治療后與治療前比較，各觀察指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組中，顯效19例，有效17例，無效11例；觀察組中，顯效27例，有效16例，無效4例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾能有效改善危重型手足口病患兒的心功能和心肌酶水平，減輕其心肌損害。

手足口病；米力農(nóng)；艾司洛爾；心功能；心肌酶

朱磊，祁伯祥，胡丹，等.米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾對(duì)危重型手足口病患兒心功能和心肌酶的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(19)：2306-2309.[www.chinagp.net]

Zhu L，Qi BX，Hu D，et al.Influence of milrinone combined with esmolol on cardiac function and myocardial enzymes in children with severe hand-foot-mouth disease[J].Chinese General Practice，2015，18(19)：2306-2309.

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒感染引起的常見傳染病。近年來該病發(fā)病率及重型手足口病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅兒童的健康[1]。既往研究證實(shí)，重癥手足口病患兒交感神經(jīng)興奮性增高，兒茶酚胺大量釋放，進(jìn)而引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致患兒死亡[2]。鹽酸艾司洛爾是一種超短效、選擇性β1-受體阻滯劑，臨床上用于治療兒茶酚胺風(fēng)暴取得良好的療效[3]。本研究將艾司洛爾應(yīng)用到危重型手足口病患兒的治療中，探討其與米力農(nóng)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)危重型手足口病患兒心功能和心肌酶的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年3月—2014年6月徐州市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治入院的94例危重型手足口病患兒為研究對(duì)象。手足口病的診斷符合衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南(2010年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；臨床分期為3期，分期標(biāo)準(zhǔn)參照《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)(2011年版)》[5]。危重型手足口病的主要表現(xiàn)為：心率、呼吸增快，出冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼，血壓升高，血糖升高，外周血白細(xì)胞(WBC)升高，心臟射血分?jǐn)?shù)可異常[5]。94例患兒中，男50例，女44例；年齡5個(gè)月～3歲3個(gè)月，平均(1.4±0.6)歲；病程2～5 d，平均(3.4±0.9)d。采用單純隨機(jī)方法，分為對(duì)照組和觀察組各47例，對(duì)照組男27例，女20例，平均年齡(1.4±0.6)歲，平均病程(3.2±1.0)d；觀察組男23例，女24例，平均年齡(1.4±0.7)歲，平均病程(3.5±0.8)d。兩組患兒的性別、年齡、病程比較，具有均衡性?；純杭议L(zhǎng)均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒均按照手足口病診療指南予以降顱壓、抗病毒、輸注免疫丙種球蛋白、磷酸肌酸鈉保護(hù)心肌細(xì)胞及退熱等治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予靜脈泵入米力農(nóng)，負(fù)荷量50～75 μg/kg，維持量0.25～0.75 μg·kg-1·min-1[5]。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用艾司洛爾，首次負(fù)荷量為0.5 mg/kg靜脈推注，隨后以0.05～0.1 mg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入，直到患兒心率下降和逐步穩(wěn)定后停藥[6]。用藥過程中密切監(jiān)測(cè)患兒的生命體征，并調(diào)整藥物劑量。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 記錄兩組患兒治療前及治療24 h后心輸出量(CO)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血清氮末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、去甲腎上腺素(NE)等指標(biāo)的變化。采用心臟彩超檢測(cè)兩組患兒的CO、LVEF，且全部圖像動(dòng)態(tài)記錄存儲(chǔ)到光盤，回放時(shí)全部測(cè)量及陽性判斷均經(jīng)第二人復(fù)核。CK、CK-MB由徐州市兒童醫(yī)院化驗(yàn)室檢測(cè)并經(jīng)第二人核查。采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定NE、NT-proBNP水平，試劑盒由美國R&D公司生產(chǎn)，中國組裝。

1.2.3 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，一般癥狀好轉(zhuǎn)，72 h內(nèi)不流涎，能進(jìn)食、正常玩耍，實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖均恢復(fù)正常；有效：72 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，一般癥狀好轉(zhuǎn)，5 d內(nèi)不流涎，能進(jìn)食、正常玩耍，實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖改變明顯恢復(fù)；無效：治療4 d仍發(fā)熱、流涎、進(jìn)食困難、口腔黏膜充血糜爛，并發(fā)細(xì)菌性感染，實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖改變無恢復(fù)[7]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后各觀察指標(biāo)比較 治療前，兩組患兒各觀察指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24 h后，兩組患兒各觀察指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患兒治療后，除NE外，其余各觀察指標(biāo)與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒治療后與治療前比較，各觀察指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患兒的臨床療效比較 對(duì)照組中，顯效19例，有效17例，無效11例；觀察組中，顯效27例，有效16例，無效4例。兩組患兒的臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.00，P=0.045)。

3 討論

危重型手足口病病情進(jìn)展迅速，短期內(nèi)可發(fā)展至心肺衰竭導(dǎo)致患兒死亡，在這一時(shí)期予以正確治療是降低患兒病死率的關(guān)鍵[5]。神經(jīng)源性肺水腫伴心功能衰竭仍是目前重癥手足口病患兒死亡的主要原因[5，8]，其發(fā)生可能與腦干炎癥后自主神經(jīng)功能紊亂、交感神經(jīng)功能亢進(jìn)、兒茶酚胺大量釋放有關(guān)[9]。因此，抑制交感神經(jīng)興奮、降低兒茶酚胺水平成為治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。兒茶酚胺在體內(nèi)主要包括腎上腺素(E)、NE及多巴胺(DA)，其中NE水平增高是重癥手足口病早期識(shí)別和觀察病情的有效指標(biāo)[2]。

既往研究證實(shí)重癥手足口病患兒存在不同程度的心肌損害及心功能受損[10-11]。目前與心肌損害有關(guān)的常用酶學(xué)檢查指標(biāo)主要有CK、CK-MB等，其中CK-MB心肌細(xì)胞中的含量最高，而正常血清中的含量極微，對(duì)判斷心肌受損具有高度特異度和靈敏度[12]。NT-proBNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，在心室壓力增高或擴(kuò)張時(shí)分泌增加，且其增高幅度與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是反映心功能受損的敏感指標(biāo)[13]。

表1 兩組患兒治療前后各觀察指標(biāo)比較±s)

注：CO=心輸出量，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，NT-proBNP=氮末端腦鈉肽前體，CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，NE=去甲腎上腺素；與治療前比較，aP<0.05

米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，能增強(qiáng)心肌收縮力，同時(shí)擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，減輕心臟的前后負(fù)荷，是手足口病診療指南中治療危重型手足口病的推薦用藥。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用米力農(nóng)治療后患兒的CO、LEVF較治療前升高，NT-proBNP、CK、CK-MB水平較治療前降低，這也與之前的研究相符合[14-15]，然而對(duì)NE的影響不明顯。

艾司洛爾是一種靜脈注射的β1-受體阻滯劑，分布t1/2僅2 min，消除t1/2約9 min，具有起效快、停藥后作用迅速消失的特點(diǎn)。既往有研究證實(shí)艾司洛爾能有效控制小兒術(shù)中及術(shù)后心動(dòng)過速[6，16]，且對(duì)心肌有保護(hù)作用[17]。Chen等[18]研究亦證實(shí)艾司洛爾具有迅速降壓、降低心率和心肌保護(hù)作用。2006年室性心律失常治療與心臟性猝死預(yù)防指南指出，靜脈注射β-受體阻滯劑是治療兒茶酚胺風(fēng)暴的唯一有效方法[19]。這也為艾司洛爾治療危重型手足口病提供了一定的理論依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾治療危重型手足口病后，患兒的心肌酶及心功能均較對(duì)照組明顯改善。既往研究顯示,交感神經(jīng)異常興奮導(dǎo)致兒茶酚胺在體內(nèi)大量產(chǎn)生與釋放是許多心血管疾病的重要發(fā)病因素,也是病理狀況下心肌損傷進(jìn)一步加重的機(jī)制之一[20]，而艾司洛爾能有效快速抑制過度興奮的交感神經(jīng)，改善心功能[21]，減輕高兒茶酚胺水平所致的心肌損傷[22]，這與本研究結(jié)果相符。艾司洛爾作為β-受體阻滯劑，其心臟負(fù)性肌力作用一直是臨床上用于治療重癥手足口病的擔(dān)憂之處。然而本研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾治療后患兒的心功能較治療前明顯改善，且效果優(yōu)于對(duì)照組。分析主要與以下因素有關(guān)：(1)CO主要受心臟前后負(fù)荷、心率及心肌收縮力的影響，心率在一定范圍內(nèi)可增加CO，但是當(dāng)心率超過160～180次/min時(shí)，由于心舒張期明顯縮短，心舒期充盈量明顯減少，因此CO下降[23]。艾司洛爾能迅速降低NE水平，減慢心率，增加心室充盈量，同時(shí)能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，減輕心臟前后負(fù)荷，增加CO。(2)艾司洛爾與強(qiáng)心藥物米力農(nóng)聯(lián)合應(yīng)用，消除了其負(fù)性肌力作用。

綜上，本研究認(rèn)為米力農(nóng)聯(lián)合艾司洛爾治療危重型手足口病患兒能迅速有效降低其血液中兒茶酚胺水平，改善心功能，減輕心肌損傷，提高臨床療效。然而由于樣本量偏小，仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。

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(本文編輯：閆行敏)

Influence of Milrinone Combined With Esmolol on Cardiac Function and Myocardial Enzymes in Children With Severe Hand-foot-mouth Disease

ZHULei，QIBo-xiang，HUDan，etal.

DepartmentofIntensiveCareUnit,XuzhouChildren′sHospital，Xuzhou221006，China

Objective To investigate the influence of milrinone combined with esmolol on cardiac function and myocardial enzymes in children with severe hand-foot-mouth disease(HFDM).Methods We included 94 cases of children with severe hand-foot-mouth disease who were hospitalized in the ICU of Xuzhou Children′s Hospital from March,2013 to June,2014 and randomly divided them into two groups:control group(n=47) and observation group(n=47).The control group was administrated with intravenous milrinone，and the observation group was administrated with milrinone combined with esmolol.Cardiac output(CO),left ventricular ejection fraction(LVEF),creatine kinase(CK),phosphate kinase isozyme(CK-MB),serum N-terminal proBNP(NT-proBNP) and norepinephrine (NE) were examined and compared between the two groups at admission and 24 hours after treatment.Results The two groups showed no significant difference(P>0.05) in each indicator before treatment,while significant difference (P<0.05) was observed in each indicator 24 hours after treatment.In the control group,apart from NE,significant difference(P<0.05) was noted between all the rest indicators before treatment and those after treatment.In the observation group,significant difference(P<0.05) was found between all indicators before treatment and those after treatment.In the control group,19 subjects had marked efficacy,17 had efficacy and 11 had no efficacy.In the observation group,27 subjects had marked efficacy,16 had efficacy and 4 had no efficacy.The differences between the two groups in efficacy were significantly different (P<0.05).Conclusion Milrinone combined with esmolol can significantly improve the cardiac function and myocardial enzyme level of children with severe hand-foot-mouth disease.

Hand-foot-mouth disease;Milrinone；Esmolol；Cardiac function；Myocardial enzymes

221006 江蘇省徐州市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

李衛(wèi)華，221006 江蘇省徐州市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；E-mail：xuzhoupicu1@163.com

R 725.125.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.19.015

2014-12-20；

2015-04-01)