李海濱，姜志安，張曉光，王 濤

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·論著·

基質(zhì)交感分子1和骨保護(hù)素對(duì)急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響研究

李海濱，姜志安，張曉光，王 濤

目的 探討基質(zhì)交感分子1(STIM1)和骨保護(hù)素(OPG)對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)合并2型糖尿病(T2DM)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR)的影響。方法 選取2012年10月—2013年10月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科收治的100例ACS合并T2DM患者為研究對(duì)象，均成功行PCI術(shù)。于術(shù)后8個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)是否存在ISR，分為ISR組35例和對(duì)照組65例。記錄100例患者的性別、年齡、高血壓、吸煙等一般資料；在PCI術(shù)前，測(cè)定患者的高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂、血糖等生化指標(biāo)；在PCI術(shù)后，測(cè)定患者的STIM1和OPG水平。結(jié)果 兩組的年齡、性別、吸煙率、高血壓患病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；hs-CRP、STIM1、OPG水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，hs-CRP、STIM1、OPG對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 STIM1、OPG是ACS合并T2DM患者PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。

支架內(nèi)再狹窄；血管成形術(shù)，氣囊，冠狀動(dòng)脈；基質(zhì)交感分子1；骨保護(hù)素；影響因素分析

李海濱，姜志安，張曉光，等.基質(zhì)交感分子1和骨保護(hù)素對(duì)急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(22)：2680-2683.[www.chinagp.net]

Li HB, Jiang ZA, Zhang XG, et al. Influence of STIM1 and OPG on in-stent restenosis in patients with ACS complicated with T2DM after PCI[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2680-2683.

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠心病最有效的手段之一，但PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是一直困擾臨床工作者的重大問題[1]。ISR主要是由于局部血管損傷后血管彈性回縮、血小板聚集等多種因素參與的一種修復(fù)反應(yīng)[2]，其發(fā)生與患者基礎(chǔ)疾病、冠狀動(dòng)脈病變的長(zhǎng)度和狹窄程度、術(shù)中操作等多種因素有關(guān)。盡管可通過藥物治療、支架治療、放射治療等方法預(yù)防PCI術(shù)后ISR的發(fā)生，但PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率仍較高[3]，若能可靠地早期預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)交感分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中重要的生物標(biāo)志物[4-5]，與冠心病關(guān)系密切，可能與PCI術(shù)后ISR的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。本研究探討了STIM1和OPG對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)合并2型糖尿病(T2DM)患者PCI術(shù)后ISR的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月—2013年10月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科收治的100例ACS合并T2DM患者為研究對(duì)象，均行PCI術(shù)。ACS的診斷依據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制訂的ACS診療指南[6]，T2DM的診斷依據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制訂的糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈三支主血管(前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈)中至少一支存在病變，病變嚴(yán)重程度的Gensini評(píng)分≥25分[8]；(2)血糖控制在參考范圍內(nèi)〔糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%〕[7]；(3)支架選用雷帕霉素藥物洗脫支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)穩(wěn)定型心絞痛；(2)血糖控制不達(dá)標(biāo)者；(3)其他類型的非雷帕霉素藥物洗脫支架；(4)伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、心力衰竭、惡性腫瘤、并發(fā)感染及免疫性疾病者。PCI術(shù)后均接受阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg等藥物規(guī)范治療。PCI術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)為殘余狹窄≤30%，前向血流TIMI Ⅲ級(jí)，且無急性并發(fā)癥[9]，手術(shù)成功率為100.0%。于術(shù)后8個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)是否存在ISR(支架內(nèi)狹窄程度>50%)，分為ISR組35例和對(duì)照組65例。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 在入選本研究時(shí)，記錄100例ACS合并T2DM患者的性別、年齡、高血壓、吸煙等一般資料。在PCI術(shù)前，測(cè)定患者的高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂、血糖等生化指標(biāo)，hs-CRP的測(cè)定采用免疫比濁法，血糖、血脂的測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀(Olympus AU400，日本)。在PCI術(shù)后空腹采血，測(cè)定患者的STIM1和OPG水平，均采用酶聯(lián)免疫法，試劑均由上海志研生物科技有限公司提供，按照試劑說明書進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組的年齡、性別、吸煙率、高血壓患病率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；hs-CRP、STIM1、OPG水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

以STIM1水平15 U/L為界，ISR組STIM1水平≥15 U/L者22例(占62.9%)。以O(shè)PG水平0.18 μg/L為界，ISR組OPG水平≥0.18 μg/L者22例(占62.9%)。

表1 兩組患者的一般資料比較

注：ISR=支架內(nèi)再狹窄；a為t值

表2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較±s)

注：hs-CRP=高敏C反應(yīng)蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖，STIM1=基質(zhì)交感分子1，OPG=骨保護(hù)素

2.3 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素分析 以PCI術(shù)后是否發(fā)生ISR為應(yīng)變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的hs-CRP、STIM1、OPG為自變量，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，hs-CRP、STIM1、OPG對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors for ISR after PCI

自變量β值SEWaldχ2值P值OR值(95%CI)hs-CRP228706531101700011273(1146，1415)STIM106540295435600301364(1165，1597)OPG05660288412200351180(1010，1265)

3 討論

隨著介入技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的冠心病患者接受PCI術(shù)治療，行PCI術(shù)患者的冠狀動(dòng)脈損傷程度多較嚴(yán)重，加之PCI術(shù)介入治療不可避免的對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致PCI術(shù)后血管存在一定的再狹窄率。ISR多在支架植入術(shù)后平均2個(gè)月左右發(fā)生，患者合并基礎(chǔ)疾病、冠脈病變情況、手術(shù)操作等均與ISR發(fā)生有關(guān)，糖尿病已經(jīng)被證實(shí)是各種冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后不良結(jié)局的可預(yù)見危險(xiǎn)因素，冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后ISR發(fā)生率可高達(dá)40%～70%[9-10]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)ISR的機(jī)制尚未完全明了，但通常認(rèn)為可能與炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)過度激活等有關(guān)，其中血管平滑肌細(xì)胞的遷移、過度增殖和大量合成細(xì)胞外基質(zhì)是導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄的最主要機(jī)制[11]。

炎性因子在冠心病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。ACS被認(rèn)為是炎性過程引起粥樣斑塊破裂，活化的炎性因子激活凝血系統(tǒng)，血栓形成，引起心肌損傷[12]。本研究結(jié)果顯示，ISR組患者的hs-CRP水平高于對(duì)照組，hs-CRP是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。

STIM1是鈣庫操縱性鈣通道的感受器，通過調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流，影響細(xì)胞的增殖、遷移、分化等生物學(xué)行為。內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)能歸巢至損傷血管局部，加快損傷血管再內(nèi)皮化，抑制病理性新生內(nèi)膜的形成，是冠心病血管損傷的重要生理過程，同時(shí)EPC導(dǎo)致的內(nèi)皮增殖在PCI術(shù)后ISR的發(fā)生中有著重要的病理生理作用[13]。況春燕等[14]研究證明，STIM1與EPC的歸巢有關(guān)，STIM1可以抑制EPC的增殖、遷移，在血管損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要的作用。ISR是局部血管損傷修復(fù)的過程，STIM1在一定程度上可以反映機(jī)體損傷修復(fù)的程度，損傷修復(fù)程度越劇烈，越容易導(dǎo)致術(shù)后ISR。本研究結(jié)果顯示，ISR組患者的STIM1水平高于對(duì)照組，STIM1是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。說明STIM1可能是反映PCI術(shù)后ISR的重要風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，可以獨(dú)立預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生。

OPG作為腫瘤壞死因子受體超家族成員，是一種可溶性誘導(dǎo)受體[15]。一項(xiàng)490例老年女性的前瞻性研究證實(shí)，OPG水平與心血管病之間死亡率存在正相關(guān)[5]。OPG水平隨著冠心病嚴(yán)重程度的升高而升高[16]。OPG水平增高可能是內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管損傷的一種代償反應(yīng)，與PCI術(shù)后ISR的病理過程相符。本研究結(jié)果顯示，ISR組患者的OPG水平高于對(duì)照組，OPG是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，STIM1和OPG是ACS合并T2DM患者PCI術(shù)后ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。STIM1和OPG在ISR的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，且水平越高，ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。但鑒于本研究樣本量較少，為驗(yàn)證兩者對(duì)ISR的預(yù)測(cè)意義，仍需要多中心、大樣本的研究，為臨床提供更準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(本文編輯：閆行敏)

·全科醫(yī)生知識(shí)窗·

標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南——美國(guó)新版HCV治療指南更新要點(diǎn)

據(jù)Medscape7月7日?qǐng)?bào)道，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)聯(lián)合其他學(xué)會(huì)更新了丙型肝炎病毒(HCV)感染治療指南，新指南于2015年6月25日在線發(fā)表于Hepatology。新指南對(duì)開始治療時(shí)間、哪些患者應(yīng)該治療、初始治療方案、再治療方案、急性HCV感染、特殊人群(HIV/HCV合并感染、失代償肝硬化及腎功能不全)等幾大部分內(nèi)容進(jìn)行了更新。

具體更新包括：

(1)除因存在合并癥預(yù)期壽命較短的患者外，所有慢性HCV感染患者均應(yīng)接受治療；

(2)基于現(xiàn)有醫(yī)療資源，對(duì)存在較高肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)給予高度重視，立即治療；

(3)基因1a型或1b型的HCV感染初治療患者，應(yīng)接受12周(無肝硬化)或24周(非Q80K多態(tài)性肝硬化)的索非布韋(400 mg/d)加西咪布韋(150 mg/d)治療，聯(lián)用或不聯(lián)用利巴韋林〔1000 mg/d(<75 kg/體質(zhì)量)～1200 mg/d (>75 kg/體質(zhì)量)〕；

(4)基因3型的HCV感染初治療患者，應(yīng)接受12周的索非布韋(400 mg/d)、利巴韋林(劑量依體質(zhì)量而定)及聚乙二醇干擾素(1次/周)治療；倘若患者不適合干擾素治療，也可用24周的索非布韋(1次/d)和利巴韋林(劑量依體質(zhì)量而定，1次/d)替代治療；

(5)基因5型或6型的HCV感染初治患者，應(yīng)接受12周的固定劑量來地帕韋(90 mg，1次/d)或索非布韋(400 mg，1次/d)復(fù)方藥物治療，也可用12周的索非布韋加利巴韋林(劑量依體質(zhì)量而定，1次/d)及聚乙二醇干擾素(1次/周)替代治療，但不推薦使用24～48周的聚乙二醇加利巴韋林，聯(lián)用或不聯(lián)用西咪帕韋；

(6)基因1a或1b型HCV感染，且經(jīng)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療失敗的非肝硬化患者，應(yīng)接受12周的索非布韋(400 mg/d)加西咪帕韋(150 mg/d)治療。

(摘自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》)

Influence of STIM1 and OPG on In-stent Restenosis in Patients With ACS Complicated With T2DM After PCI

LIHai-bin,JIANGZhi-an,ZHANGXiao-guang,etal.

DepartmentofCardiology，theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China

Objective To investigate the influence of stromal interaction molecule 1(STIM1) and osteoprotegerin(OPG) on in-stent restenosis(ISR) in patients with acute coronary syndrome(ACS) complicated with type 2 diabetes mellitus(T2DM) after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods We enrolled 100 patients with ACS complicated with T2DM who were admitted into the Department of Cardiology of the Third Hospital of Hebei Medical University from October 2012 to October 2013.PCI was undertaken successfully on all the subjects.Eight months after surgery,coronary arteriography was conducted again.According to whether ISR occurred,we divided the subjects into two groups:ISR group(n=35) and control group(n=65).General data of the 100 subjects were recorded,including gender,age,hypertension and smoking;before PCI,we tested hs-CRP,blood lipid and blood glucose;after PCI,we determined STIM1 and OPG levels.Results The two groups were not significantly different(P>0.05) in age,gender,smoking rate,prevalence of hypertension.The two groups were not significantly different(P>0.05) in TC,TG,HDL-C,LDL-C and FPG;the two groups were significantly different(P<0.05) in the levels of hs-CRP,STIM1 and OPG.Multivariate logistic regression analysis showed that hs-CRP,STIM1 and OPG had significant influence on ISR in subjects after PCI(P<0.05).Conclusion STIM1 and OPG are risk factors for patients with ACS complicated with T2DM after PCI.

In-stent restenosis；Angioplasty，balloon，coronary artery；Stromal interaction molecule 1；Osteoprotegerin；Root cause analysis

河北省衛(wèi)生廳科研基金項(xiàng)目(20120105)

050051 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科

李海濱，050051 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：1304528739@qq.com

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.014

2015-02-15；

2015-06-24)