田 野, 朱一辰 介評

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科,北京 100050)

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European Urology:上尿路尿路上皮癌新輔助及輔助化療的薈萃分析

田 野, 朱一辰 介評

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科,北京 100050)

尿路上皮癌；上尿路；輔助化療；新輔助化療

上尿路尿路上皮癌(Upper Tract Urothelial Carcinoma, UTUC)的發(fā)生率約占整體尿路上皮癌的5%左右，雖然發(fā)生率較低，但UTUC的預(yù)后明顯差于膀胱癌。但是目前臨床除了標(biāo)準(zhǔn)的根治性腎輸尿管全長+膀胱袖狀切除術(shù)(nephro-ureterectomy, NU)之外，合適的輔助化療方案一直沒有定論。目前針對UTUC的化療方案的制定均源于此前對于膀胱癌的治療經(jīng)驗(yàn)，但是相比膀胱癌，UTUC的輔助化療研究一直缺乏系統(tǒng)性。近日一篇名為《A systematic review and meta-analysis of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for upper tract urothelial carcinoma》的關(guān)于UTUC新輔助以及輔助化療的薈萃分析發(fā)表在《European Urology》上。作為目前這一領(lǐng)域中最新的高等級證據(jù)，我們對其結(jié)果進(jìn)行推薦，希望能對國內(nèi)同行提高對UTUC化療的認(rèn)識提供一些幫助。

該研究由哈佛大學(xué)丹娜法伯/布列根和婦女醫(yī)院癌癥中心的JOAQUIM BELLMUNT領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，方案根據(jù)《系統(tǒng)回顧及薈萃分析報(bào)告指南》制定。檢索的數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed，Embase，CENTRAL，ClinicalTrials.gov 和美國臨床腫瘤協(xié)會會議摘要。作者挑選了上述數(shù)據(jù)庫中于2014年2月前發(fā)表的觀察隊(duì)列研究以及對照研究。所有研究的目的都是針對UTUC的新輔助/輔助化療。作者將總體生存(Overall survival, OS)、無病生存(Disease free survival, DFS)、疾病特異性生存(Disease specific survival, DSS)三項(xiàng)指標(biāo)的風(fēng)險率(Hazard ratios, HRs，95%的置信區(qū)間)作為評估化療有效性的指標(biāo)。入選研究的異質(zhì)性評價方法為Q統(tǒng)計(jì)量(P<0.05)和I2統(tǒng)計(jì)量(I2>50%)，存在異質(zhì)性的研究使用隨機(jī)效應(yīng)模型，無異質(zhì)性研究則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。同時作者對入選研究的敏感性和發(fā)表偏倚均進(jìn)行了評估，整個薈萃分析采用Stata/SE軟件進(jìn)行。

作者通過關(guān)鍵詞檢索，一共獲得了994個研究。我們首先關(guān)注術(shù)后輔助化療的作用效果。在以研究NU術(shù)后輔助化療作用為目的的研究中，并未檢索到有前瞻性的隨機(jī)對照研究報(bào)告。作者共收集了1項(xiàng)前瞻性的單隊(duì)列研究(34例使用紫杉醇+卡鉑)以及9項(xiàng)回顧性對照研究(482例化療組vs.1 300例單純手術(shù)組)進(jìn)行薈萃分析。在9項(xiàng)回顧性對照研究中，5項(xiàng)是以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療(MVAC和GC方案)，另外4項(xiàng)研究化療方案均不完全包含順鉑(混合以卡鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療)。在所有納入的研究中，有5項(xiàng)研究具有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行OS的薈萃分析(其中有3項(xiàng)的化療方案以順鉑為基礎(chǔ)，另外兩項(xiàng)均以卡鉑為基礎(chǔ))，有2項(xiàng)以順鉑為基礎(chǔ)的化療研究可以進(jìn)行DFS的薈萃分析，有7項(xiàng)研究有充足數(shù)據(jù)進(jìn)行DSS的薈萃研究(其中3項(xiàng)以順鉑為基礎(chǔ)，另外4項(xiàng)化療方案不包含有順鉑)。

在OS獲益方面，薈萃分析的結(jié)果顯示，以順鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療方案與單純手術(shù)相比，輔助化療顯示57%的益處(HR0.43, 95%CI, 0.21～0.89;P=0.023)，即可以認(rèn)為包含順鉑的術(shù)后輔助化療可以提高患者的OS。值得注意的是，如果將所有的研究(包含非順鉑研究，其中順鉑為基礎(chǔ)的樣本量>75%)綜合起來，與手術(shù)相比術(shù)后輔助化療對OS的益處將消失。兩項(xiàng)報(bào)告了DFS數(shù)據(jù)的研究均為以順鉑為基礎(chǔ)的化療，薈萃分析的結(jié)果顯示，與手術(shù)組相比，化療組DFS的獲益為51%(95%CI, 0.24～0.99;P=0.048)。有六項(xiàng)研究報(bào)告了DSS的情況，但是無論以順鉑為基礎(chǔ)或者不包含順鉑的化療方案，均顯示化療不能讓DSS獲益(HR0.77)。由于沒有前瞻性的隨機(jī)對照研究，OS和DF的薈萃分析的結(jié)果存在選擇偏倚的可能。由于臨床上更傾向于選擇腫瘤進(jìn)展風(fēng)險較高的患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，導(dǎo)致化療組比對照組患者的病理分期/分級更高，其腫瘤學(xué)特征基線并不完全相同，所以并不能完全客觀的反映輔助化療的真實(shí)效果。同時，如果分別分析單個研究的結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)樣本量較小的單中心研究，更容易出現(xiàn)輔助化療有效的結(jié)果。另外4項(xiàng)不是單純以順鉑為基礎(chǔ)的化療研究，均未能得出輔助化療有益的結(jié)論。但是需要指出的是，雖然這4項(xiàng)研究均為多中心大樣本的回顧性研究，但是由于化療組患者的病理分期/分級明顯高于對照組，所以其輔助化療無效的結(jié)論并不足夠客觀。同時其中部分病例以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案可能也降低了化療的有效性。因此對于術(shù)后輔助化療，順鉑為基礎(chǔ)的化療方案可以使得患者在OS和DFS獲益，而非順鉑為基礎(chǔ)的化療并不作推薦。

其次，我們來看看新輔助化療。專門針對UTUC新輔助化療效果的已發(fā)表研究僅有4項(xiàng)，均為回顧性研究。共有123例患者接受了新輔助化療而對照組則有1 724例。其中兩項(xiàng)研究顯示新輔助化療后的5年生存率為13%～14%。新輔助化療對于DFS存在益處(HR=0.41，95%CI：0.22～0.76;P=0.005)。而來自UTUC Collaboration的報(bào)告顯示，UTUC新輔助化療后的5年DFS率為49%(對照組5年DFS率淋巴結(jié)陰性組為64%，淋巴結(jié)陽性組為30%)。 另外還有2項(xiàng)前瞻性的研究均來自于針對尿路上皮癌的化療研究(以膀胱癌為主，UTUC例數(shù)極少)。其中1項(xiàng)前瞻性研究使用了異環(huán)磷酰胺+阿霉素+吉西他濱/順鉑+異環(huán)磷酰胺+吉西他濱三聯(lián)貫續(xù)化療方案，5名實(shí)驗(yàn)組的患者降期率為60%(≤pT1N0)，對照組使用了DD -MVAC+貝伐單抗化療，降期率為75%。根據(jù)前瞻性研究的薈萃分析的結(jié)果顯示，新輔助化療(順鉑為基礎(chǔ))可提高患者的DSS。由于新輔助化療的益處主要包括病理降期和殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，因此作者分別討論了目前報(bào)告中關(guān)于UTUC新輔助的化療病理降期的效果。來自MD-Anderson的一項(xiàng)回顧性報(bào)告顯示，UTUC新輔助化療可以明顯提高病理降期率，同時在長期隨訪中也發(fā)現(xiàn)對于DSS存在益處。來自UTUC國際協(xié)作組織的前瞻性研究顯示，新輔助化療的可以提高患者的DFS。另一項(xiàng)在MD -Anderson進(jìn)行的前瞻性研究顯示，新輔助化療的降期率約為75%。但是，需要指出的是，UTUC的新輔助化療目前仍缺乏專門的大樣本多中心隨機(jī)對照研究，因此臨床證據(jù)等級不足。

盡管膀胱癌可以從化療獲益已經(jīng)成為Ⅰ級證據(jù)，但是目前只有不到20%的膀胱癌患者接受了全身化療。由于化療對于UTUC的效果臨床證據(jù)并不足夠充分，所以UTUC使用化療的比率更低。所以目前有幾項(xiàng)正在進(jìn)行中的RCT研究的結(jié)果就極為重要，其中有NU術(shù)后使用順鉑聯(lián)合輔助化療與單純密切隨訪之間的對比研究(345人入組)，可以對輔助化療在UTUC中的真實(shí)作用提供有力證據(jù)。一些采用新型抗癌藥物的研究的結(jié)果也值得關(guān)注，一項(xiàng)采用DD-MVAC+貝伐單抗聯(lián)合化療的研究目前已顯示出較好的療效。

點(diǎn)評：目前針對UTUC的新輔助/輔助化療的經(jīng)驗(yàn)以及方案的制定都來自膀胱癌，但是基礎(chǔ)研究顯示，盡管都屬于尿路上皮，但是UTUC的生物學(xué)特點(diǎn)和相關(guān)基因表達(dá)都和膀胱癌存在一定的差異。譬如，上尿路和膀胱并不來源于同一胚層，同時二者在uroplakin表達(dá)豐度、角蛋白表達(dá)形態(tài)等方面也有所不同?；蛩健⒓谆臀⑿l(wèi)星不穩(wěn)定性在UTUC中更為常見。因此我們可以推測，UTUC的生物學(xué)特性與膀胱癌確有不同。所以專門針對UTUC進(jìn)行化療研究和特異化療方案的制定就顯得極為重要。發(fā)表在《European Urology》的這篇文章是目前針對這一話題的最新高等級臨床證據(jù)。根據(jù)文章的結(jié)果，我們可以證實(shí)以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合術(shù)后輔助化療是有益的。但是由于NU術(shù)后單腎導(dǎo)致的GFR下降，順鉑的使用受到了限制。因此我們推薦對于術(shù)后腎功能良好的高位患者(≥pT3, pN+, 手術(shù)切緣陽性)應(yīng)選擇使用以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合輔助化療。新輔助化療在進(jìn)展性UTUC的治療中的作用值得重視。一方面，術(shù)前患者更高的GFR(患側(cè)腎臟未被切除)可以提高順鉑的使用率，另一方面，新輔助化療的降期作用可以進(jìn)一步降低手術(shù)難度。根據(jù)我們自己的經(jīng)驗(yàn)，UTUC新輔助化療的降期作用可以明顯降低部分浸潤性UTUC的手術(shù)難度，同時根據(jù)新輔助化療在膀胱癌中的有效作用，顯示出新輔助化療更值得進(jìn)一步研究。但是同樣需要指出的是，對于UTUC的化療，由于現(xiàn)有的結(jié)論要么存在選擇偏倚要么樣本量過少，因此雖然目前顯示術(shù)后輔助化療可以提高OS和DFS，術(shù)前新輔助化療可以明顯降低病理分期，但目前仍缺乏支持這一結(jié)論的有力證據(jù)。由于目前一些正在進(jìn)行中的RCT研究尚未報(bào)告結(jié)果，我們十分期待在不遠(yuǎn)的將來會有更多的高等級證據(jù)出現(xiàn)，使得UTUC的化療意義更為明確，以便更好的指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.019