王曉明，蒲春曉，韓 平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都 610041)

·綜 述·

良性前列腺增生的藥物治療新進展

王曉明，蒲春曉，韓 平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都 610041)

良性前列腺增生是中老年男性常見疾病，藥物治療是其重要的治療方法。目前治療良性前列腺增生的藥物包括5-ARI、α1-blocker、PDE5I、M受體阻滯劑及β3受體激動劑等。本文就良性前列腺增生藥物治療的最新進展作一綜述。

良性前列腺增生；藥物治療

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是中老年男性的常見疾病，可引起下尿路癥狀(lower urinary tract syndrome，LUTS)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前，BPH主要治療手段有等待觀察、藥物治療、手術(shù)和微創(chuàng)治療[2]。

BPH的癥狀和并發(fā)癥的出現(xiàn)與以下三個方面的因素有關(guān)：①逼尿肌病變；②前列腺、前列腺包膜及膀胱頸部的平滑肌收縮張力增加引起的動力性梗阻；③前列腺體積增大引起的靜力性梗阻。藥物治療可改善前列腺動力及靜力性梗阻，能夠有效控制病情、緩解癥狀、改善預(yù)后，從而達到治療BPH的目的[3]。藥物治療是BPH的一線治療方法，也是輕、中度BPH患者的首選治療方式。α1腎上腺素能受體阻滯劑與5-α還原酶抑制劑是傳統(tǒng)治療BPH的經(jīng)典藥物，二者單用及聯(lián)合用藥的安全性及有效性值得肯定。近十年以來β3受體激動劑、M受體阻滯劑及磷酸二酯酶-5抑制劑等新型藥物率先在歐美國家被用于治療BPH，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)了多種二聯(lián)藥物組合，不同的用藥方式具備各自優(yōu)勢，在提高療效的同時又保障了用藥安全性，總體上BPH藥物治療呈現(xiàn)個體化用藥趨勢。本文就BPH藥物治療的最新進展予以綜述。

1 單藥治療

1.1 5-α還原酶抑制劑 5-α還原酶抑制劑(5α-reductase inhibitors，5-ARI)與還原型輔酶NADPH結(jié)合，能阻斷睪酮還原為雙氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)，促進前列腺上皮細胞凋亡，使前列腺體積減小，緩解流出道梗阻的靜力性因素，減輕LUTS[4]。國際上常用的5-ARI有度他雄胺及非那雄胺，國內(nèi)還使用愛普列特，大量臨床研究已經(jīng)證實此類藥物治療BPH的有效性和安全性。

度他雄胺(Dutasteride)是Ⅰ型及Ⅱ型5-α還原酶的競爭性抑制劑，能降低血漿及前列腺內(nèi)的DHT水平。近期，OELKE等[5]進行了一項隨機、對照Ⅲ期臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)，試驗周期為24個月，共有4 321例患者參與并完成了試驗。其研究結(jié)果顯示患者接受度他雄胺治療12個月之后，相較于安慰劑組平均夜尿次數(shù)顯著降減少(P≤0.05)，治療24個月之后度他雄胺組夜尿癥狀緩解的患者比例要高于安慰劑組(48%vs.40%，P<0.001)，亞組分析結(jié)果也顯示治療24月之后，患者夜尿評分有顯著改善(P≤0.05)。一項基于RCT的循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價[6]顯示，度他雄胺相對于安慰劑能顯著改善患者國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)、最大尿流率( maximun flow rate，Qmax)及前列腺總體積( total prostate volume，TPV)。勃起功能障礙(erctile dysfunction，ED)、性欲減退及男性乳房發(fā)育為其最常見的不良反應(yīng)。

非那雄胺(Finasteride)是選擇性Ⅱ型5-α還原酶抑制劑，能降低血漿中的DHT水平而不影響睪酮水平，對正常性生活及性欲影響較小。一項納入3 040名BPH患者、歷時4年的前瞻性RCT(PLESS)研究顯示，非那雄胺治療兩年后患者前列體積平均縮小18%，尿流率增加約2 mL/s，急性尿潴留(acute urinary retention，AUR)的發(fā)生率減少57%，BPH相關(guān)的手術(shù)干預(yù)危險率下降55%[7]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，服用非那雄胺短于12個月并不能顯著改善BPH患者下尿路癥狀，短期單藥治療效果不如多沙唑嗪及特拉唑嗪，而口服1年以上則能明顯改善癥狀，射精障礙、陽痿及性欲減退等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于安慰劑組[8]。非那雄胺能使血清前列腺癌特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)值降低約50%，在篩查前列腺癌時，長期服用非那雄胺患者應(yīng)將血清PSA值乘以相應(yīng)的校正指數(shù)，并持續(xù)進行直腸指檢以避免漏診。

愛普列特(Epristeride)是一種非競爭性5-ARI，能與5-α還原酶及NADPH形成三元復(fù)合物，從而使5-α還原酶無法游離及循環(huán)使用，使DHT生成減少。一項納入2006例BPH患者的IV期臨床試驗[9]結(jié)果顯示，用藥4個月后 IPSS較治療前平均降低6.12分(28.8%，P<0.0001)；Qmax較治療前平均增加3.48 mL/s (33.4 %，P<0.000 1)；前列腺體積平均縮小4.91 mL(11.6%，P<0.000 1)；殘余尿量平均減少19.1 mL(38.4 %，P<0.0001)。愛普列特主要不良反應(yīng)包括惡心、失眠、頭昏、ED、食欲下降及腹脹不適。但不良反應(yīng)發(fā)生率低(6.63%)，且程度均較輕微。

國內(nèi)最常用5-ARI依然是非那雄胺，愛普列特及度他雄胺應(yīng)用較少，為期1年的(Enlarged prostate international comparator study，EPICS )[10]研究結(jié)果顯示，非那雄胺和度他雄胺治療BPH的總體療效及安全性無明顯差異。但度他雄胺能維持較長時間的血藥濃度，可能更適合服藥依從性差的患者。目前有大量臨床證據(jù)顯示5-ARI聯(lián)合用藥和5-ARI單藥治療均具備可靠的安全性，且前者療效要優(yōu)于后者，聯(lián)合用藥方式更符合BPH的個體化治療趨勢。

1.2 α1腎上腺素能受體阻滯劑 α1腎上腺素能受體阻滯劑(adrenergic α1-receptor antagonists，α1-blocker )是治療BPH最為常用的一類藥物，EAU指南建議將α1-blocker作為非神經(jīng)源性LUTS患者治療的一線藥物[11]。膀胱頸部、前列腺被膜及前列腺腺體存在大量的α1受體，該類藥物可通過阻滯α1受體使肌張力降低并抑制平滑肌的收縮，從而緩解流出道梗阻的動力性因素，減輕LUTS[12]，包括阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦索羅辛、西洛多辛、萘哌地爾等。

為期5年的MTOPS研究顯示[13]，與安慰劑組相比，多沙唑嗪與非那雄胺在單藥治療情況下均能顯著降低BPH臨床進展的風(fēng)險(多沙唑嗪-39%，P<0.001vs. 非那雄胺-34%，P=0.002)，多沙唑嗪組患者美國泌尿協(xié)會癥狀評分(American Urological Association symptom score，AUA-SS)有顯著改善。多沙唑嗪單藥治療不能降低發(fā)生AUR及進行手術(shù)治療的風(fēng)險率，該藥不良反應(yīng)主要有頭暈、乏力及直立性低血壓。一項循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價中，研究者將5種α1-blocker藥物(特沙唑嗪、坦索羅辛、多沙唑嗪、阿夫唑嗪及萘哌地爾)與安慰劑進行比較，結(jié)果顯示，除了萘哌地爾以外，其余4種藥物在改善IPSS及Qmax上均有顯著性優(yōu)勢。由于多沙唑嗪及特拉唑嗪為低選擇性α1腎上腺素能受體阻滯劑，因而在應(yīng)用時需注意預(yù)防體位性低血壓的發(fā)生。在不良反應(yīng)方面，阿夫唑嗪患者射精障礙發(fā)生率相對較低[14]。

西洛多辛是一種新型的高選擇性α1-blocker，近來一項基于5個RCT的循證醫(yī)學(xué)薈萃分析顯示，與安慰劑相較西洛多辛(8 mg/d)能顯著改善IPSS 總評分 (WMD=-2.62；P<0.000 001) 、IPSS 儲尿期評分(WMD=-0.82；P<0.000 001)、IPSS排尿期評分(WMD=-1.8；P<0.000 001)、IPSS生活質(zhì)量評分 (WMD= -0.39；P<0.000 1)及 Qmax(WMD= 0.86；P=0.000 3)。與坦索羅辛(0.2 mg/d)相比，西洛多辛(8 mg/d) 能顯著改善患者IPSS 排尿期評分 (WMD=-0.75；P=0.03)、IPSS生活質(zhì)量評分(WMD=-0.26；P= 0.02)及Qmax(WMD=0.71；P= 0.05)，但在改善IPSS總評分(WMD=-1.48；P= 0.08)及IPSS儲尿期評分(WMD=-0.31；P=0.14)等指標上無顯著優(yōu)勢。西洛多辛引起的神經(jīng)、血管不良反應(yīng)率低于坦索羅辛組(P=0.03)，但其引起逆行性射精的幾率顯著高于坦索羅辛及安慰劑組(P<0.000 01)，因此年輕及有正常性生活的患者應(yīng)用此藥時需慎重[15-16]。

坦索羅辛口腔崩解片是該藥一種新的劑型，適用于吞咽困難的老年人及嚴格限制水?dāng)z入的患者。一項臨床試驗驗證了其安全性及有效性，與用藥前相比IPSS及QOL有顯著改善(P<0.001)，Qmax及平均尿流率顯著降低(P<0.05)，用藥期間血壓無顯著變化，同時性功能障礙發(fā)生率無明顯增加[17]。

選擇性α1-blocker依然是緩解LUTS的首選藥物。一般選擇性α1-blocker(特拉唑嗪、多沙唑嗪及萘哌地爾)與高選擇性α1-blocker(坦索羅辛、西洛多辛)改善BPH患者LUTS癥狀的療效接近，但后者心血管不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于前者，安全性更為可靠。在BPH的治療領(lǐng)域中一般選擇性α1-blocker已逐漸被淘汰，現(xiàn)有研究顯示西洛多辛相較于坦索羅辛療效優(yōu)勢顯著，但長期大規(guī)模研究較少，有待進一步驗證。

1.3 磷酸二酯酶-5抑制劑 磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I)是治療ED的經(jīng)典藥物，近來研究發(fā)現(xiàn)PDE5I能夠顯著改善BPH患者IPSS評分，關(guān)于PDE5-I治療LUTS /BPH 的確切機制尚不十分清楚，目前可能的假說主要有：①提高前列腺中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)濃度及NO活性；②鈍化cGMP 介導(dǎo)的ρ-激酶及內(nèi)皮素活性；③抑制膀胱、前列腺和陰莖的自主神經(jīng)活動；④減少骨盆區(qū)組織缺血缺氧；⑤抑制前列腺間質(zhì)細胞增生和逆轉(zhuǎn)前列腺中成纖維細胞到成肌纖維細胞的改變；⑥降低膀胱對源自Aδ和C纖維的沖動的敏感性；⑦較大劑量的PDE5-I能直接松弛逼尿平滑肌[18-19]。2011年一項系統(tǒng)評價納入5項RCT[20]，結(jié)果表明：西地那非能顯著改善LUTS及ED，他達拉非及伐地他非相較于安慰劑亦能顯著改善LUTS，但PDE5I對尿動力學(xué)改變無顯著療效。2012年GACCI等[21]進行了一項薈萃分析再次驗證了PDE5I治療BPH的安全性及有效性，研究共納入7項RCT，將PDE5I與安慰劑進行比較，結(jié)果顯示PDE5I組患者的IPSS(-3.8，P<0.0001) 及國際勃起功能評分(International Index of Erectile Function score，IIEF：+5.5；P<0.000 1)得到了顯著的改善，但Qmax改善不明顯。研究表明年輕、體重指數(shù)較低且LUTS較重患者為PDE5I的最佳治療對象。該種藥物單用不良反應(yīng)輕微，其中以面部潮紅、胃食管反流、頭痛及消化不良最為常見。

PDE5-I短期單獨及聯(lián)合應(yīng)用對于緩解LUTS /BPH 的貯尿期癥狀的效果確切，聯(lián)合治療效果更優(yōu)。PDE5-I為LUTS/BPH的治療提供了更多的選擇。為使其獲得理想療效，尚需大量臨床研究以定制最佳用藥方案，以解決不良反應(yīng)及經(jīng)濟學(xué)價值的問題。

1.4 M受體阻滯劑 傳統(tǒng)上，由于擔(dān)心可能發(fā)生尿潴留的風(fēng)險，M受體阻滯劑(muscarinic antagonists)一度被禁忌用于BPH患者，這類藥物主要有奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、達非那新、索利那新、弗斯特羅定及曲司氯胺等，其中M3受體高選擇性阻滯劑索利那新是治OAB的一線用藥。

一項薈萃分析將M受體阻滯劑與α1-blocker聯(lián)合用藥與α1-blocker單藥治療對BPH的療效進行了對比，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組IPSS儲尿期評分、QOL、排尿次數(shù)及尿急次數(shù)得到顯著改善，但Qmax及IPSS排尿期評分改善不明顯，這表明M受體阻滯劑主要改善膀胱儲尿期癥狀，增加膀胱儲尿量并緩解尿頻、尿急等癥狀，對膀胱排尿期癥狀作用甚微甚至有導(dǎo)致尿潴留風(fēng)險?？诟?、便秘及視物模糊為聯(lián)合用藥最常見不良反應(yīng)，夜間服用藥物可能降低不良反應(yīng)發(fā)生率[22]。韓平等[23]對M受體阻滯劑作為添加藥物的治療方案進行了薈萃分析，研究中所有BPH患者均先接受α1-blocker治療，對于α1-blocker治療后療效不顯著的患者，再加用M受體阻滯劑。研究結(jié)果顯示M受體阻滯劑添加治療方案能顯著改善IPSS、IPSS儲尿期評分及殘余尿量(post-void residual，PVR)，但Qmax無明顯改善。α1-blocker單藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為37.8%，聯(lián)合用藥組為44.2%。另有研究顯示TPV較大、血清PSA值較高及尿流率低者接受M受體阻滯劑一線治療時AUR發(fā)生率高且療效不理想[24]。

1.5 植物類藥物 植物類藥物可以減輕BPH患者的LUTS，在歐洲國家應(yīng)用較為廣泛。EAU診療指南納入的治療BPH/LUTS的植物類藥物主要有鋸葉棕(serenoa repens/sabal serrulata)、大蕁麻(urtica dioica)、黑麥(secale cereale)、非洲馬鈴薯(hypoxis rooperi)、西葫蘆(cucurbita pepo)等，其中最為常用的為鋸葉棕提取物[10]。鋸葉棕是生長于美國的一種矮棕櫚，其提取物是包括脂肪酸、甾醇類(β-谷甾醇、菜油甾醇及豆甾醇)、黃酮及其他成分的混合物[25]，其治療BPH/LUTS的機制有：①抗性激素作用；②抗水腫作用；③抗炎作用；④抑制II型及III型磷酸二酯酶-5的活性；⑤抑制催乳素及生長激素介導(dǎo)的細胞過度增殖[26]。近期一項系統(tǒng)評價納入30項RCT，比較了鋸葉棕提取物與安慰劑的治療效果。結(jié)果顯示與安慰劑相比，前者不能顯著改善IPSS (WMD=-0.77，95%CI:2.88～1.34；P>0.05)、Qmax(WMD=1.02 mL/s， 95%CI：-0.14 ～ 2.19；P>0.05)前列腺體積( WMD=-1.05 cm3，95%CI：-8.84～ 6.75；P>0.05)，但在改善夜尿頻多癥狀上具有顯著性(WMD=-0.78，95%CI：-1.34～-0.22；P< 0.05)[27]。這類藥物由于缺乏長期、大樣本量的RCT來驗證其有效性及安全性，所以在BPH患者的治療中一般作為輔助藥物。

1.6 β3受體激動劑(β3-Adrenoceptor Agonist) 腎上腺素能β3受體集中分布于膀胱逼尿肌，興奮該受體可以在不影響逼尿肌收縮力及不增加PVR的情況下增加膀胱容量[28]。β3受體激動劑是治療LUTS的一種新型藥物，米拉貝隆是此類藥物中第一個完成Ⅲ期臨床試驗的藥物，近幾年的Ⅲ期臨床試驗都證實了它的安全性和有效性[29]。近期系統(tǒng)評價對米拉貝隆治療膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)的有效性及安全性進行了薈萃分析，與安慰劑相比米拉貝隆組在改善平均24 h尿失禁次數(shù)(-0.54；95%CI:-0.63 ～-0.45；P=0.001)、平均24 h排尿次數(shù)(-0.55；95%CI:-0.63～-0.47；P= 0.001)、OAB問卷q評分(-4.49；95%CI:-6.27 ～-2.71；P= 0.001)三項指標上有顯著性優(yōu)勢，與托特羅定相比米拉貝隆在改善平均24 h尿失禁次數(shù)上有顯著性優(yōu)勢。米拉貝隆不良反應(yīng)率低(OR=0.9；95%CI:0.8 ～1.0；P= 0.04)[30]。

2 聯(lián)合用藥與單藥對比

2.1 5-ARI與α1-blocker 5-ARI與α1-blocker聯(lián)合用藥是臨床治療BPH的經(jīng)典組合。著名的MTOPS研究納入3 047名BPH患者，探討了非那雄胺及多沙唑嗪長期聯(lián)合用藥的療效及安全性，結(jié)果顯示非那雄胺組及聯(lián)合用藥組均能使患者發(fā)生AUR及手術(shù)干預(yù)幾率顯著下降(P<0.001)，非那雄胺、多沙唑嗪及聯(lián)合用藥均能顯著改善癥狀評分(P<0.001)，聯(lián)合用藥與單藥治療相比有顯著性優(yōu)勢(P<0.001)[13]。另一項為期4年的大規(guī)模RCT(CombAT)[31]研究了度他雄胺與坦索羅辛聯(lián)合用藥的有效性及安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在降低BPH患者外科手術(shù)干預(yù)及AUR發(fā)生幾率方面比坦索羅辛單藥使用有顯著優(yōu)勢，聯(lián)合用藥在改善臨床癥狀方面顯著優(yōu)于單藥治療。CombAT研究對前列腺體積(prostate volume，Pv)基線水平不同的患者進行了亞組分析，Pv<42 mL組患者分別接受聯(lián)合用藥與坦索羅辛單藥治療，兩種用藥方式改善IPSS的差異顯著性在用藥21個月后才得以呈現(xiàn)，而在Pv=42～58 mL組用藥6個月就已出現(xiàn)該顯著性差異，在Pv>58 mL組中更縮短為3個月，結(jié)果顯示起始Pv較大者從聯(lián)合用藥中獲益更多。

2.2 α1-blocker與PDE5I 小樣本量RCT多次證實α1-blocker與PDE5I聯(lián)合用藥要比單藥治療BPH更有效。GACCI等[19]在薈萃分析中納入5項RCT以對比α1-blocker單藥治療與聯(lián)合用藥的療效及安全性，聯(lián)合用藥在改善IPSS(-1.8；95%CI:-3.7 ～-0.0；P= 0.05)、IIEF(+3.6；95%CI:+3.1 ～ +4.1；P< 0.000 1)及Qmax(+1.5 mL/s；95%CI: +0.9 ～+2.2；P< 0.000 1)等指標上具有顯著性優(yōu)勢，能顯著改善患者ED癥狀也是該用藥方式的一大優(yōu)勢。聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率(6.8%)略多于 α1-blocker單藥治療(5.1%)。α1-blocker與PDE5I聯(lián)合是一種新的藥物組合方式，其療效已得到初步的驗證，但目前缺乏長期、大樣本的臨床試驗。

2.3 α1-blocker與M受體阻滯劑 M受體阻滯劑能顯著改善儲尿期癥狀，α1-blocker對排尿期癥狀療效確切，理論上來講二者聯(lián)合使用可更好地改善LUTS。目前許多臨床試驗都證實了α1-blocker與M受體阻滯劑聯(lián)合用藥改善BPH患者癥狀的有效性[32]。M受體阻滯劑添加治療的薈萃分析中顯示，聯(lián)合用藥使IPSS(-2.37； 95%CI:-3.50～-1.23；P<0.000 1)及IPSS儲尿期評分(-1.65；95%CI:-3.00～-0.31；P= 0.02)顯著降低，使PVR(10.35； 95%CI:6.59～14.11；P< 0.000 1)得到顯著改善，但Qmax(0.04; 95%CI: 20.43～0.51；P=0.85)改善不明顯[22]。研究顯示最常見的不良反應(yīng)為口干癥狀，其它還有頭暈、便秘等。另一項薈萃分析[23]顯示IPSS儲尿期評分(-1.51；95%CI:-2.10～-0.91；P<0.000 1)、QOL(-0.53；95%CI: -0.89～-0.17；P=0.004)、24 h排尿次數(shù)(-1.14； 95%CI:-1.84 ～-0.45；P<0.001)及24 h尿急次數(shù)(-0.99； 95%CI:-1.46～-0.51；P<0.000 1)4項指標改善顯著。M受體阻滯劑聯(lián)合治療能獲得更佳的療效，安全性也可接受，但在臨床應(yīng)用時需監(jiān)測PVR并預(yù)防AUR的發(fā)生。

2.4 5-ARI與M受體阻滯劑 一項短期非盲實驗探討了托特羅定與非那雄胺聯(lián)合用藥的安全性和有效性，研究納入51名患者(托特羅定0.4 mg/d；度他雄胺0.5 mg/d)，分別在實驗開展第4、8、12周檢測有效性及安全性指標，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥后尿頻、尿急癥狀顯著緩解，IPSS、IPSS儲尿期評分有顯著改善(P<0.001)?？诟砂Y狀發(fā)生率為7.5%，1例患者出現(xiàn)便秘(2%)，2例患者出現(xiàn)性功能障礙 (3.9%)，無患者出現(xiàn)AUR。此項研究驗證了托特羅定與非那雄胺聯(lián)合用藥也是安全有效的，也為這種新的藥物組合的臨床應(yīng)用提供了一些參考[33]。

3 小 結(jié)

綜上，藥物治療效果確切、安全性好，是BPH的一線治療方法。5-ARI及α1-blocker為治療BPH的傳統(tǒng)藥物，二者聯(lián)合用藥應(yīng)用最為廣泛。高選性α1-blocker、M3特異性受體阻滯劑、新型PDE5I及5-ARI相互之間的聯(lián)合用藥方式是目前研究的熱點，療效顯著，但任需大量臨床研究證實其安全性及經(jīng)濟學(xué)效益，從而制定最佳治療方案。目前處于臨床或基礎(chǔ)實研究階段的藥物還有肉毒素A、維生素D3受體阻滯劑、抗炎類藥物、番茄紅素、黃體生成素釋放激素拮抗劑、ρ激酶受體阻滯劑、嘌呤受體阻滯劑等[34-38]，這將為BPH臨床用藥提供更多選擇。

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(編輯 何宏靈)

2015-01-19

2015-03-31

國家自然科學(xué)基金(No.81270841)

韓平，副教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師. E-mail: hanpinghxyy@163.com

王曉明(1992-)，男(漢族)，碩士，研究方向：泌尿外科.E-mail：hx2014wxm@163.com

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A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.022