張國(guó)麗，指導(dǎo):傅 萍，馬 嫻

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，杭州310000;2.杭州市中醫(yī)院，杭州310000)

圍絕經(jīng)期綜合征(perimenopausal syndrome，PMS)是指女性在絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，易出現(xiàn)性激素波動(dòng)或減少所致的包括烘熱汗出，潮熱面紅，月經(jīng)紊亂，自主神經(jīng)失調(diào)，泌尿生殖道萎縮，骨質(zhì)疏松等一系列軀體及精神心理癥狀［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用對(duì)癥及激素治療，但有一定不良反應(yīng)，禁忌較多［2］。中醫(yī)學(xué)稱(chēng)本病為“絕經(jīng)前后諸證”，亦稱(chēng)“經(jīng)斷前后諸證”。近年來(lái)由于生活節(jié)奏加快、工作壓力增大，該病有發(fā)病年齡提早、發(fā)病率上升的趨勢(shì)，其中職業(yè)女性階層尤為明顯。中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征療效顯著，現(xiàn)筆者就中醫(yī)藥對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的作用機(jī)制綜述如下。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)

1997年Basedovsky提出神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)(NET-N)，認(rèn)為神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫3個(gè)系統(tǒng)是一個(gè)完整的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，NET-N能夠調(diào)節(jié)和保持人體的各項(xiàng)生理功能［3］。隨著年齡增長(zhǎng)NET-N在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，是人類(lèi)更年期及老年期病理生理改變的始動(dòng)因素。

1.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 女性下丘腦的肽類(lèi)神經(jīng)介質(zhì)和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活性與含量在絕經(jīng)前后具有較明顯的變化。實(shí)驗(yàn)證明中醫(yī)藥能有效調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期神經(jīng)遞質(zhì)的水平。吳克明等［4］研究指出更年歸腎丸能顯著上調(diào)去勢(shì)雌性大鼠下降的下丘腦β-EP，下調(diào)去勢(shì)雌性大鼠升高的DA、5-HT和5-HIAA，改善垂體前葉和下丘腦肽類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)。馮秋霞等［5］發(fā)現(xiàn)滋水清肝飲可能是通過(guò)下調(diào)CRH mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，影響下丘腦中5-羥色胺能神經(jīng)元的分泌和代謝，上調(diào)腦內(nèi)5-HT含量，從而防治圍絕經(jīng)期抑郁癥。王新斌等［6］研究提示益腎更寧合劑是治療β-EP水平降低致圍絕經(jīng)期情緒和行為異常等癥的有效藥物。石明晴等［7］用補(bǔ)腎疏肝法針刺去勢(shì)大鼠，指出針刺是通過(guò)升高去勢(shì)大鼠血清E2水平，抑制血清單胺氧化酶活性，來(lái)減少單胺氧化酶對(duì)5-HT的分解，上調(diào)腦內(nèi)5-HT含量。

1.2 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng) 圍絕經(jīng)期女性最明顯的變化是卵巢功能衰退，性激素水平下降，進(jìn)而促性腺激素升高，導(dǎo)致內(nèi)分泌與植物神經(jīng)功能紊亂。趙薇等［8］研究指出圍絕經(jīng)期大鼠卵巢促卵泡激素受體FSHR表達(dá)明顯降低，左歸飲能明顯上調(diào)模型大鼠卵巢FSHR數(shù)量，增加卵巢對(duì)FSH的反應(yīng)性，改善卵巢功能，并指出激活腺苷酸環(huán)化酶-蛋白激酶及酪氨酸蛋白激酶可能是該作用的起效途徑。李柳葉等［9］實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)腎疏肝安神方可以提高圍絕經(jīng)期大鼠性激素水平，降低促性腺激素水平，并且能顯著增加腎上腺、子宮、胸腺系數(shù)，表明補(bǔ)腎疏肝安神方具有調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸的功能。張帆等［10］提出更年湯可能是通過(guò)提高圍絕經(jīng)期大鼠體內(nèi)E2水平，增強(qiáng)E2對(duì)GnRH、LH、FSH的負(fù)反饋，調(diào)節(jié)H-P-O軸，防治圍絕經(jīng)期綜合征。程凱等［11］研究發(fā)現(xiàn)逆針“三陰交”“關(guān)元”能上調(diào)E2，下調(diào)促性腺激素，提示針灸預(yù)刺激能有效糾正圍絕經(jīng)期機(jī)能的紊亂。

1.3 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 白細(xì)胞介素-2(IL-2)是免疫應(yīng)答過(guò)程中細(xì)胞活化的重要信號(hào)。許多實(shí)驗(yàn)研究顯示中醫(yī)藥能通過(guò)調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期女性下降的IL-2，增加臟器指數(shù)，來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。李翠萍等［12］發(fā)現(xiàn)更年樂(lè)能上調(diào)血清IL-2活性，增加胸腺重量，并能改善甲狀腺功能，調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能，增加機(jī)體的抗氧化能力，提示更年樂(lè)可從多途徑治療圍絕經(jīng)期綜合征。在一定程度上免疫器官的質(zhì)量變化能夠反應(yīng)圍絕經(jīng)期模型的免疫功能［13］。文樂(lè)兮等［14］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎復(fù)方能提高去勢(shì)雌兔下降的脾臟、胸腺、腎上腺指數(shù)，證明補(bǔ)腎復(fù)方能促進(jìn)去勢(shì)雌兔的免疫功能，說(shuō)明增進(jìn)免疫功能可能是“滋水涵木法”防治PMS的機(jī)制之一。李柳葉等［9］研究證實(shí)補(bǔ)腎疏肝安神方能明顯提高圍絕經(jīng)期大鼠胸腺、腎上腺、子宮指數(shù)，改善圍絕經(jīng)期的免疫功能。

2 調(diào)節(jié)自由基

隨著年齡增加，自由基含量升高?？寡趸富钚韵陆?，氧自由基含量增多，促使卵泡凋亡，從而導(dǎo)致卵巢的衰老。SOD、GSH-Px是機(jī)體內(nèi)清除自由基的重要抗氧化酶，丙二醛(MDA)是自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物。丁原全等［15］研究指出補(bǔ)腎復(fù)方能明顯提高PMS大鼠降低的GSH-Px水平，提示改善卵巢的酶性保護(hù)系統(tǒng)可能是補(bǔ)腎復(fù)方調(diào)節(jié)卵巢功能的作用機(jī)制。李翠萍等［12］研究顯示去勢(shì)大鼠SOD水平下降、MDA水平上升，更年樂(lè)能升高SOD，降低MDA水平，增加機(jī)體的抗氧化能力，延緩卵巢衰老。索玉平等［16］發(fā)現(xiàn)坤寧安能上調(diào)PMS大鼠的SOD與GSH-Px水平，下調(diào)MDA水平，提示坤寧安能促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生防御自由基的力量。

3 調(diào)節(jié)血脂

圍絕經(jīng)期婦女心血管疾病發(fā)生率明顯增加，這與雌激素水平低下，引發(fā)血脂異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)許多治療圍絕經(jīng)期綜合征的藥物具有心血管保護(hù)作用。賴(lài)謙凱等［17］用安度更年丸治療圍絕經(jīng)期模型大鼠，顯示圍絕經(jīng)期模型大鼠本來(lái)下降的HDL-c明顯升高，升高的TC、TG、LDL-c明顯降低，提示改善圍絕經(jīng)期血脂的代謝異常是安度更年丸作用機(jī)制之一。朱家恩等［18］發(fā)現(xiàn)白芍提取液能抑制去卵巢引起的大鼠肥胖，但并沒(méi)有升高雌激素的水平，證明白芍不是通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素水平而起效的。趙守彰等［19］實(shí)驗(yàn)證明電針具有疏肝解郁，健脾益氣的功效，能提高圍絕經(jīng)期大鼠血清HDL水平，調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝，從而改善圍絕經(jīng)期抑郁癥狀。

4 抑制細(xì)胞凋亡

現(xiàn)代研究表明，卵泡顆粒細(xì)胞的凋亡才是卵泡退化的根本原因［20］。Bcl-2能抑制細(xì)胞凋亡，Bax能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)細(xì)胞凋亡的發(fā)生還依賴(lài)于caspaese家族凋亡蛋白酶的活化。潘愛(ài)珍等［21］指出更年寧神湯可能是通過(guò)抑制卵巢顆粒細(xì)胞分泌caspase-3凋亡因子，從而延緩卵巢衰老。郭碧濤等［22］用養(yǎng)肝和血方作用圍絕經(jīng)期大鼠，發(fā)現(xiàn)模型大鼠卵巢細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)增加，Bax蛋白表達(dá)降低，說(shuō)明抑制卵巢細(xì)胞凋亡可能是養(yǎng)肝和血方起效的作用機(jī)制之一。崔清志等［23］研究發(fā)現(xiàn)中藥益坤寧通過(guò)下調(diào)卵巢細(xì)胞凋亡率和卵巢中caspase-3的表達(dá)來(lái)延緩卵巢衰老。

5 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子

血管內(nèi)皮因子(VEGF)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，是卵巢微循環(huán)的主要調(diào)節(jié)因子［24］。卵泡的血管生成保障了卵巢的功能發(fā)揮［25］。研究發(fā)現(xiàn)老年大鼠VEGF呈高表達(dá)。吳青［26］研究發(fā)現(xiàn)益腎助孕顆粒能明顯降低圍絕經(jīng)期大鼠上升的VEGF的表達(dá)，說(shuō)明改善卵巢微循環(huán)的血供是該藥起效的作用機(jī)制之一。趙薇等［27］研究發(fā)現(xiàn)滋陰理氣中藥左歸飲能明顯降低VEGF的表達(dá)，增加SPARC的表達(dá)，從而促進(jìn)圍絕經(jīng)期大鼠卵巢的血管生成，延緩卵巢衰老。王月飛等［28］用益坤寧作用圍絕經(jīng)期大鼠，發(fā)現(xiàn)其能抑制衰老卵巢VEGF蛋白和VEGF mRNA的表達(dá)，改善卵巢血供。

6 其他

張英等［29］針?biāo)幗Y(jié)合治療圍絕經(jīng)期模型大鼠，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期大鼠IGF-1表達(dá)顯著下降，而IGF-2有升高趨勢(shì)，電針加雌激素能良好調(diào)節(jié)IGF系統(tǒng)的功能，緩解圍絕經(jīng)期綜合征癥狀。趙薇等［30］發(fā)現(xiàn)左歸飲可通過(guò)促進(jìn)模型大鼠卵巢CYP19及其產(chǎn)物P450芳香化酶的表達(dá)，從而提高E2含量。TNF-α隨年齡增長(zhǎng)而增高，丁原全等［31］實(shí)驗(yàn)指出補(bǔ)腎復(fù)方能抑制TNF-α的水平，延緩卵巢衰老。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，圍絕經(jīng)期保健問(wèn)題是國(guó)內(nèi)外都十分關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。婦女圍絕經(jīng)期正是擔(dān)負(fù)著社會(huì)、家庭重任的時(shí)期，圍絕經(jīng)期綜合征會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法進(jìn)行正常的工作、生活，影響家庭和諧，社會(huì)穩(wěn)定［32］。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血脂，抑制細(xì)胞凋亡，下調(diào)VEGF等機(jī)制來(lái)治療圍絕經(jīng)期綜合征，效果肯定，且較HRT更具安全性。然而并非所有圍絕經(jīng)期婦女都出現(xiàn)明顯癥狀，一部分人可安然度過(guò)該階段，因此考慮圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生是否與遺傳基因有關(guān)，有待更深入的研究。現(xiàn)今中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征的實(shí)驗(yàn)研究日益深入，相信能為臨床實(shí)踐提供更大幫助。

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