鄧 超（綜述），戴睿武（審校）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）是臨床常見的急腹癥，具有發(fā)病急、病情重、并發(fā)癥多、死亡率高等特點(diǎn)[1]。目前，SAP的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確。而在近幾年，有越來越多的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，微循環(huán)障礙在SAP發(fā)病過程中起了非常重要的作用，且與并發(fā)多器官功能障礙綜合征 （multiple organ dysfunction syndrome,MODS）極其相關(guān)，其嚴(yán)重程度直接影響SAP的臨床轉(zhuǎn)歸[2]。

微循環(huán)障礙在SAP的發(fā)展過程中是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，包括血管收縮、灌注不足、血液分流、血液凝固、血液黏滯度增加以及微血管通透性增加等一系列改變[3]。在早期的一些研究中，大多數(shù)學(xué)者著重于SAP過程中胰腺局部的微循環(huán)障礙，但近幾年隨著研究的不斷深入，全身多個(gè)器官的微循環(huán)障礙逐漸受到重視，本研究查閱了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SAP最常發(fā)生微循環(huán)障礙的器官及其相關(guān)機(jī)制作一簡(jiǎn)述。

1 全身多器官微循環(huán)改變

1.1 胰腺微循環(huán)障礙 胰腺的解剖結(jié)構(gòu)決定了其是一種極易缺血，對(duì)缺血極其敏感的器官。它的基本結(jié)構(gòu)是胰腺小葉，其唯一的供血?jiǎng)用}是小葉中央動(dòng)脈，無其他的分支和吻合支，一旦該動(dòng)脈受到阻塞，則該小葉極易發(fā)生缺血壞死。而在SAP發(fā)生的早期階段，大量的促炎細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)釋放入血，作用于胰腺小動(dòng)脈，極易造成血管收縮、通透性增加、灌注減少等一系列改變，最終導(dǎo)致胰腺缺血和循環(huán)停滯，進(jìn)而發(fā)生出血壞死[4]。李順樂等[5]通過建立SAP大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在SAP發(fā)病早期即可出現(xiàn)胰腺的微循環(huán)改變，并隨著時(shí)間推進(jìn)而逐漸加重。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[6]，使用藥物改善SAP大鼠胰腺局部微循環(huán)障礙，能有效減輕SAP嚴(yán)重程度。

1.2 腸微循環(huán)障礙 胃腸道在正常的情況下都有一道天然的保護(hù)屏障，即腸屏障。正常腸道黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障共同構(gòu)成，它們能有效阻止細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)透過腸黏膜進(jìn)入血液。而在SAP的發(fā)生、發(fā)展過程中，隨著全身體液丟失、血容量不足，腸道極易發(fā)生血管收縮以及繼發(fā)的缺血再灌注損傷等微循環(huán)改變，腸黏膜上皮細(xì)胞受到損傷，腸屏障完整性受到破壞，細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)從腸道移位進(jìn)入血循環(huán)，導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)菌感染和內(nèi)毒素血癥，并進(jìn)一步發(fā)展成SIRS，大大增加了患者的死亡率[7]。有學(xué)者[8]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，改善SAP大鼠的腸微循環(huán)功能，能有效減輕血清炎癥水平，并阻止向MODS的發(fā)生、發(fā)展，從而降低病死率；也有研究表明[9]，通過抑制SAP相關(guān)腸黏膜的缺血再灌注損傷，也能有效降低SAP的嚴(yán)重程度和病死率。

1.3 腎微循環(huán)障礙 急性腎損傷 （acute kidney injury,AKI）是 SAP 常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá) 53.9%[10]。 AKI的出現(xiàn)預(yù)示了更高的病死率，以及需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間。目前對(duì)SAP導(dǎo)致AKI的完整機(jī)制還不明了，而微循環(huán)障礙是重要的一方面。在SAP發(fā)展過程中出現(xiàn)的一系列病理生理變化，包括低氧血癥、胰淀粉酶的釋放、腹腔間隔室綜合征、腹腔內(nèi)高壓及低血壓等，均能導(dǎo)致腎微循環(huán)的紊亂及灌注壓下降[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，腎臟微循環(huán)的改變是SAP相關(guān)AKI的重要原因之一，而改善腎臟微循環(huán)障礙對(duì)SAP具有一定保護(hù)作用。

1.4 肺微循環(huán)障礙 據(jù)報(bào)道，在SAP患者中，多達(dá)20%在入院之前就死亡，而并發(fā)急性肺損傷是其重要的原因[13]。在SAP并發(fā)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的過程中，涉及到了許多的介質(zhì)和病理生理通路。而目前研究發(fā)現(xiàn)[14]，SAP相關(guān)肺損傷與胃腸道障礙的關(guān)系密不可分。當(dāng)SAP并發(fā)腸功能障礙時(shí)，腸屏障破壞，內(nèi)毒素從腸道移位進(jìn)入血循環(huán)，并進(jìn)入肺。而內(nèi)毒素在肺微血管內(nèi)通過一系列反應(yīng)對(duì)肺微循環(huán)造成損傷。它一方面可以直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管通透性增加；另一方面又能激活凝血系統(tǒng)和抑制纖溶系統(tǒng)，使肺內(nèi)凝血紊亂，導(dǎo)致高凝狀態(tài)和微血栓形成。

1.5 肝微循環(huán)障礙 肝臟是SAP常累及的主要胰腺外器官之一，其受損傷幾率較其他器官高[15]。微循環(huán)紊亂是SAP導(dǎo)致肝臟損傷的機(jī)制之一。劉斌焰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在SAP發(fā)病過程中，釋放的大量IL-6能使肝內(nèi)微血管內(nèi)皮的促凝活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血管內(nèi)凝血，影響肝內(nèi)微循環(huán)。而Chen等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)，在SAP過程中，纖維蛋白樣蛋白2能通過在肝內(nèi)形成微血栓，導(dǎo)致肝微循環(huán)障礙，從而使肝臟損害并肝功能下降。當(dāng)然，一旦肝內(nèi)微循環(huán)受到破壞，灌注不足，缺血后再灌注損傷釋放的大量氧自由基又會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成進(jìn)一步的損害。

2 微循環(huán)障礙發(fā)生的原因

2.1 血液流變學(xué)改變 對(duì)于SAP患者，紅細(xì)胞壓積（HCT）常出現(xiàn)明顯升高，它主要反映紅細(xì)胞的數(shù)量及體積，是影響血液黏度的重要因素，也是臨床上監(jiān)測(cè)血液流變學(xué)變化的重要指標(biāo)之一[4]。在SAP的早期，大量的炎癥介質(zhì)被激活并釋放進(jìn)入血循環(huán)，使血液濃縮，HCT升高，血黏滯度上升，血小板易于聚集形成血栓。并且隨著病情發(fā)展，大量體液外滲入腹腔等間隙內(nèi)，直接造成患者有效循環(huán)容量不足，進(jìn)一步加重血液流變學(xué)異常。而人體內(nèi)的微小動(dòng)、靜脈對(duì)這一系列改變尤其敏感，極易發(fā)生多個(gè)器官的灌注不足，導(dǎo)致缺血、缺氧及組織壞死，甚至發(fā)生MODS，這也是為什么在SAP的治療原則中，積極的擴(kuò)容補(bǔ)液是首要的一條。

2.2 炎癥介質(zhì)

2.2.1 腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor,TNF）TNF是一種重要的炎性細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。在TNF家族中，TNF-α被認(rèn)為與SAP的發(fā)病密切相關(guān)。TNF-α能夠促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)本身也具有很強(qiáng)的毒性作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)微循環(huán)的主要作用表現(xiàn)為以下幾方面[18]：（1）通過上調(diào)ICAM-1的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，促進(jìn)白細(xì)胞黏附和增加血管通透性；（2）下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)微循環(huán)滯留和微血栓的形成；（3）直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管滲透性，造成微循環(huán)障礙。

2.2.2 內(nèi)皮素（endothelin,ET）ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，是一種非常強(qiáng)的血管收縮肽，對(duì)動(dòng)脈和靜脈均有很強(qiáng)的縮血管作用。研究表明[19]，在SAP發(fā)病過程中，ET主要通過幾方面來改變微循環(huán)狀態(tài)：（1）與血管平滑肌細(xì)胞表面的受體結(jié)合，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量，使血管收縮，導(dǎo)致微循環(huán)缺血；（2）增加毛細(xì)血管滲透性，導(dǎo)致血管內(nèi)液體滲漏，從而增加血液黏滯度，血液流變學(xué)發(fā)生改變；（3）ET可以通過使冠狀動(dòng)脈收縮，降低心輸出量，從而降低微循環(huán)灌注量。

2.2.3 血小板活化因子（platelet-activating factor,PAF）

在SAP發(fā)展過程中，磷脂酶A2被大量釋放，一部分通過水解生成PAF前體，其隨后乙?；癁镻AF。過量的PAF在血循環(huán)中激活血小板，促進(jìn)血小板聚集和血栓的形成。另一方面，它能改變內(nèi)皮細(xì)胞的骨架蛋白，增加毛細(xì)血管滲透性，引起大量的血漿外滲，降低血容量，增加血黏度，引起局部微循環(huán)障礙[20]。

2.2.4 血栓素 A2 （thromboxane A2,TXA2）TXA2是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，具有誘導(dǎo)血小板聚集和血管收縮的作用。在SAP中[21]，磷脂酶活性增強(qiáng)，磷脂被分解生成花生四烯酸，相應(yīng)的其產(chǎn)物TXA2生成增加，引起血小板聚集、血栓形成及凝血紊亂；另一方面，TXA2也能激活中性粒白細(xì)胞，釋放氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，造成血管滲透性增加、體液外滲等一系列微循環(huán)改變。

2.2.5 細(xì)胞間黏附分子 -1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）ICAM-1是主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一種免疫球蛋白。在正常情況下，其在大多數(shù)組織中很少表達(dá)。在SAP發(fā)病過程中，其表達(dá)上調(diào)，并與整合素相互作用，促進(jìn)白細(xì)胞黏附，增強(qiáng)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞交互作用，使毛細(xì)血管通透性增加，降低毛細(xì)血管血流速度，造成微循環(huán)障礙[22]。

3 結(jié)語

微循環(huán)障礙在SAP發(fā)病過程中所起的重要作用，隨著研究的不斷深入，已逐漸被廣大學(xué)者所認(rèn)可。但是，目前對(duì)該機(jī)制的了解還并不完整。在臨床上，針對(duì)SAP患者微循環(huán)障礙的治療，大多數(shù)都只局限于早期液體復(fù)蘇，但其實(shí)際療效并不理想。針對(duì)該問題，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[23]，微循環(huán)障礙在SAP中不僅在早期起作用，甚至在中晚期也能發(fā)現(xiàn)不同器官不同程度的微循環(huán)改變，提示液體復(fù)蘇的治療時(shí)間窗不能僅限于早期。另外，許多研究表明，微循環(huán)障礙與炎癥介質(zhì)之間的關(guān)系非常密切，這是否預(yù)示治療微循環(huán)障礙的同時(shí)，針對(duì)炎癥介質(zhì)的相關(guān)治療也同樣重要，因?yàn)樗鼈兛偸谴嬖谥嗷ゴ龠M(jìn)的作用。而更加完善的治療方法，需要對(duì)微循環(huán)機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究。

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