袁 嘉朱玉萍綜述 勇 強(qiáng)審校

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

?綜述?

斑塊內(nèi)新生血管檢測(cè)的研究進(jìn)展

袁 嘉*朱玉萍綜述 勇 強(qiáng)審校

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

頸動(dòng)脈粥樣硬化的易損性斑塊是誘發(fā)缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，易損斑塊不僅可導(dǎo)致頸動(dòng)脈管腔狹窄引起腦血管缺血性癥狀，更重要的是繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致腦梗死等疾病的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生和發(fā)展與斑塊內(nèi)新生血管形成密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)新生血管可促進(jìn)粥樣硬化病變發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥發(fā)生，是造成斑塊易損性的重要因素之一。目前針對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的影像學(xué)檢查方法很多，如常規(guī)超聲、計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)血管造影（CTA）、磁共振成像（MR）技術(shù)、動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等，近年來超聲造影（CEUS）技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)，在檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊新生血管方面發(fā)揮著越來越大的作用，CEUS對(duì)活體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測(cè)具有很高的敏感性，而且具有定量評(píng)價(jià)的功能，但由于其費(fèi)用高、有創(chuàng)性、需用造影劑、操作相對(duì)費(fèi)時(shí)等缺陷，應(yīng)用有一定的局限性。由日本東芝公司研發(fā)的超微血管成像技術(shù)（SMI），作為一種新型血管成像技術(shù)，可以探測(cè)到更加微小的血管以及流速更低的血流，而且該技術(shù)不使用造影技術(shù)的輔助。SMI技術(shù)有望成為一種新的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的無創(chuàng)性檢測(cè)方法，通過評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管的情況，進(jìn)一步評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性。

斑塊內(nèi)新生血管；超聲造影；超微血管成像技術(shù)

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，約30%腦卒中患者的發(fā)病是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致[1]，且呈逐年上升趨勢(shì)，然而研究發(fā)現(xiàn)腦卒中的發(fā)生中在起決定作用的并非粥樣斑塊引起的管腔狹窄，而是易損性斑塊的破裂[2-3]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生和發(fā)展與斑塊內(nèi)新生血管的形成密切相關(guān)，新生血管可以促進(jìn)粥樣硬化病變發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥發(fā)生，是導(dǎo)致斑塊易損性的重要因素之一[4-6]。

多種危險(xiǎn)因素（如高脂血癥、高血壓和糖尿病等）可以引起動(dòng)脈內(nèi)膜受損，內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等表面特性發(fā)生改變，從而引起多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8），腫瘤壞死因子等，表達(dá)和釋放增加，在這些細(xì)胞因子的作用下，單核細(xì)胞大量地黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，并移入內(nèi)膜下分化成為巨噬細(xì)胞，通過其表面的清道夫受體吞噬氧化修飾的低密度脂蛋白，形成斑塊內(nèi)的泡沫細(xì)胞，從而導(dǎo)致脂質(zhì)條紋的形成。另外，受損的內(nèi)膜下暴露的組織還可激活血液中的血小板，形成附壁血栓。隨著動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，動(dòng)脈粥樣硬化部位會(huì)缺血、缺氧，而缺血、缺氧機(jī)制可以觸發(fā)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，在這些血管形成因素的作用下，原有的微血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過生芽、遷移、增殖以及基質(zhì)重塑等，形成新生毛細(xì)血管[7-8]。研究證實(shí)，斑塊內(nèi)新生血管的形成與斑塊的不穩(wěn)定性有密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，斑塊內(nèi)的這些新生血管與正常血管的結(jié)構(gòu)不同[9-11]，斑塊內(nèi)新生血管的管腔是由少量?jī)?nèi)皮細(xì)胞圍成，其基膜不完整，且周圍缺乏結(jié)締組織支撐，因此血管脆性大、通透性高，從而能進(jìn)一步促進(jìn)斑塊進(jìn)展和誘發(fā)斑塊破裂出血。

實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，破裂性斑塊內(nèi)新生血管為穩(wěn)定性斑塊內(nèi)新生血管密度的 4倍，易損性斑塊內(nèi)的新生血管密度為穩(wěn)定性斑塊的2倍，也就是說破裂性斑塊與易損性斑塊內(nèi)的新生血管密度明顯高于穩(wěn)定性斑塊，且研究發(fā)現(xiàn)新生血管常位于斑塊的纖維帽、脂質(zhì)富集區(qū)、炎性活躍區(qū)等部位。斑塊的肩部是新生血管密度較高的部位，因此也是斑塊破裂的好發(fā)部位。因此，斑塊內(nèi)新生血管的檢測(cè)對(duì)于評(píng)估斑塊易損性具有重要的臨床價(jià)值。

目前針對(duì)頸動(dòng)脈斑塊及斑塊內(nèi)新生血管的影像學(xué)檢查方法很多，如常規(guī)超聲、磁共振成像（MR）技術(shù)、動(dòng)脈造影、計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)血管造影（CTA）、血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等。近年來超聲造影（CEUS）技術(shù)在檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊新生血管方面發(fā)揮著越來越大的作用。CEUS技術(shù)具有較高的時(shí)間分辨率及空間分辨率，且造影劑微氣泡具有類似紅細(xì)胞的血流動(dòng)力學(xué)特征，可作為血管內(nèi)示蹤劑[12-15]。超聲造影不僅對(duì)活體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測(cè)具有很高的敏感性，而且具有定量評(píng)價(jià)的功能?，F(xiàn)在新興起的超微血管成像技術(shù)（SMI），則是日本東芝公司所研發(fā)的一種新型血管成像技術(shù)，可以探測(cè)到更加微小的血管以及流速更低的血流，而檢測(cè)過程不使用造影技術(shù)的輔助,因此其在臨床應(yīng)用方面具有非常廣闊的前景。下面介紹目前常見的新生血管的檢測(cè)方法：

1.計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管

隨著CT血管造影術(shù)、多層面重建技術(shù)、容積再現(xiàn)技術(shù)等技術(shù)的不斷改進(jìn)，CT圖像的時(shí)間分辨率及空間分辨率都得到了大幅度提高，多層螺旋CT及雙源CT對(duì)冠狀動(dòng)脈及大血管的檢查具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前CT在腫瘤新生血管及組織微血管的研究中已得到廣泛應(yīng)用，特別是對(duì)腫瘤新生血管的研究[16]。但CT對(duì)斑塊內(nèi)新生血管的研究報(bào)道較少，目前僅能根據(jù)斑塊的增強(qiáng)強(qiáng)度來推測(cè)斑塊內(nèi)新生血管的多少。雖然可根據(jù)斑塊的增強(qiáng)強(qiáng)度來判斷斑塊內(nèi)新生血管的密度及分布[17]，但是目前CT技術(shù)主要用于檢測(cè)斑塊形態(tài)，性質(zhì)，管腔的狹窄程度及頸動(dòng)脈管壁的厚度。

2.磁共振成像（MRI）評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管

MRI作為一種安全、無創(chuàng)且重復(fù)性好的影像學(xué)檢查方法，以其軟組織分辨率高、多參數(shù)成像的特點(diǎn)在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。目前高分辨率MRI技術(shù)在評(píng)價(jià)斑塊的負(fù)荷、組織成分方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為評(píng)價(jià)斑塊易損性的主要工具。目前MRI對(duì)股動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及主動(dòng)脈等大血管部位斑塊的成像已得到應(yīng)用，不僅可對(duì)血管腔內(nèi)結(jié)構(gòu)作簡(jiǎn)單的描述，還可評(píng)價(jià)組織微血管結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)。近年來MRI也開始應(yīng)用于斑塊內(nèi)新生血管的研究，研究發(fā)現(xiàn)有癥狀的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者較無癥狀的患者斑塊增強(qiáng)強(qiáng)度高，且其增強(qiáng)部位多在斑塊肩部、纖維帽區(qū)及斑塊中央?yún)^(qū)；組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)斑塊的增強(qiáng)強(qiáng)度和斑塊穩(wěn)定性、新生血管的密度、巨噬細(xì)胞的多少、斑塊內(nèi)疏松結(jié)締組織的多少有關(guān)[18]。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI作為一門新技術(shù)，除可對(duì)組織微循環(huán)灌注顯像外，亦可評(píng)估組織微血管結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)。但用二亞乙基三胺五乙酸釓（Gd-DPTA）作為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI造影劑所測(cè)得的血容量分?jǐn)?shù)值比較標(biāo)本微血管密度普遍增高[19]。另外，由于設(shè)備條件的限制、掃描所需時(shí)間較長(zhǎng)等原因，這些新型技術(shù)目前還不能在臨床上普及。而且幽閉恐懼癥、體內(nèi)有金屬置入物、起搏器以及重癥患者均不適合進(jìn)行此項(xiàng)檢查。因此，MRI在斑塊新生血管檢測(cè)方面的應(yīng)用有一定的局限性。

3.超聲評(píng)估粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管

3.1 常規(guī)彩色多普勒超聲評(píng)估斑塊內(nèi)新生血管

彩色多普勒超聲檢查以其無創(chuàng)，低廉，方便等優(yōu)勢(shì)已是目前血管病變檢測(cè)的首選常規(guī)檢查方法。常規(guī)彩色多普勒超聲對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢出率及敏感度[20]均較高，能相對(duì)比較準(zhǔn)確地估計(jì)斑塊血管腔的狹窄率，并且能在較短時(shí)間內(nèi)為臨床提供斑塊生長(zhǎng)情況及斑塊所在血管腔血流動(dòng)力學(xué)改變。此外操作者可以根據(jù)斑塊回聲類型初步判斷斑塊的穩(wěn)定性，并且還能發(fā)現(xiàn)斑塊表面潰瘍等情況。但由于斑塊內(nèi)新生血管血流速度低，常規(guī)彩色多普勒超聲顯示新生血管較困難，目前，常規(guī)彩色多普勒超聲僅能顯示很少的斑塊內(nèi)新生血管，在新生血管檢測(cè)方面具有明顯的局限性。

3.2 超聲造影評(píng)估斑塊內(nèi)新生血管

3.2.1.超聲造影評(píng)估斑塊內(nèi)新生血管的可行性

研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲對(duì)斑塊內(nèi)出血及新生血管的檢測(cè)率并不高[21]，且受操作者的主觀性依賴較強(qiáng)。如何能早期識(shí)別易損斑塊一直是臨床研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。超聲造影利用含氣體的微泡作為強(qiáng)烈的反射體和散射體，提高圖像的對(duì)比度，借此明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異

性，另外，超聲造影劑由于其直徑小，可自由通過毛細(xì)血管，因此有類似紅細(xì)胞的血流動(dòng)力學(xué)特征。超聲造影劑可作為血流示蹤劑 清晰顯示斑塊的血流灌注清況，從而了解斑塊內(nèi)的新生血管形成[22]。目前國(guó)內(nèi)使用的超聲造影劑大多是SonoVue（聲諾維）。Adam D等[23]對(duì)做頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)的27例患者術(shù)前行超聲造影發(fā)現(xiàn)手術(shù)前造影斑塊內(nèi)新生血管的面積和手術(shù)切除標(biāo)本病理所見斑塊內(nèi)新生血管的面積具有一致性，說明超聲造影結(jié)果具有可靠性。Coli等[24]對(duì)一組超聲造影后的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者再行內(nèi)膜切除術(shù)，通過CD31/CD34 雙重染色后發(fā)現(xiàn)超聲造影表現(xiàn)為增強(qiáng)回聲的斑塊在組織學(xué)上也可觀察到新生血管。Macioch等[25]通過超聲造影實(shí)時(shí)觀察了頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的新生血管，并發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管主要由血管外膜的新生血管組成。國(guó)內(nèi)的學(xué)者也對(duì)斑塊內(nèi)新生血管的空間分布及斑塊的超聲造影增強(qiáng)模式進(jìn)行了研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為超聲造影評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管具有可行性[26-27]。臨床上，超聲造影和常規(guī)彩色多普勒超聲檢查形成互補(bǔ)，能更好顯示粥樣硬化斑塊及斑塊內(nèi)新生血管。

3.2.2 超聲造影評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管存在的局限性

其局限性包括：①斑塊納入標(biāo)準(zhǔn)的問題。目前各研究設(shè)定的斑塊納入標(biāo)準(zhǔn)缺乏一致性，雖然目前大都采用Widder等[28]確立的標(biāo)準(zhǔn)[斑塊的定義為內(nèi)膜中層厚度（IMT)≥1.5 mm為斑塊形成]，但對(duì)斑塊回聲特征的具體分類缺乏一致性，不同的納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各研究結(jié)果間的可比性必然會(huì)產(chǎn)生一定影響。②切面選擇的問題。由于斑塊內(nèi)新生血管是不均勻空間分布的，而操作者造影過程中大多選擇斑塊的最大切面進(jìn)行觀察，這樣對(duì)斑塊新生血管的評(píng)估也會(huì)產(chǎn)生影響。③肉眼觀察的問題。對(duì)于斑塊增強(qiáng)特征的描述目前只能靠觀察者的主觀判斷。雖然在對(duì)增強(qiáng)程度的判斷上，有些學(xué)者采用了半定量的方式，但是這兩種方法依賴于操作者的肉眼觀察，故難免使結(jié)果缺乏客觀性、準(zhǔn)確性。④機(jī)器使用的問題。研究發(fā)現(xiàn)使用機(jī)器類型、造影模式、參數(shù)設(shè)置及造影劑的差異，可能對(duì)各研究結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定的影響[29-30]。

3.2.3 靶向造影劑在斑塊內(nèi)新生血管評(píng)估中的應(yīng)用

超聲靶向造影主要是運(yùn)用影像學(xué)的手段，在細(xì)胞水平上對(duì)疾病的發(fā)展做出早期診斷。靶向造影劑是攜帶特異性抗體或配體的造影劑，其通過抗原—抗體作用，從而實(shí)現(xiàn)斑塊表面的特異性成像。新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2、細(xì)胞黏附因子-1等，通過和靶向造影劑的特異性結(jié)合，可提高診斷斑塊內(nèi)新生血管的敏感度[31-32]。靶向造影劑的應(yīng)用為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的靶向治療提供了基礎(chǔ)和條件。

3.3 SMI技術(shù)評(píng)估斑塊內(nèi)新生血管

近年來，東芝公司研發(fā)的SMI是一種最新的血流成像技術(shù)，在不使用造影劑輔助的情況下，具有更高的空間分辨率，更少的運(yùn)動(dòng)偽像，更高幀頻成像，顯示低速率血流的微小血管的特點(diǎn)。

SMI技術(shù)是基于彩色多普勒超聲原理基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種高靈敏度、高分辨率彩色血流顯示新技術(shù)，它可更靈敏地捕捉低速血流。SMI能夠智能地分析雜亂運(yùn)動(dòng)信號(hào)，應(yīng)用新的自適應(yīng)性算法來鑒別并移除組織運(yùn)動(dòng)并且顯示出真正的血流，所以SMI能夠探測(cè)到常規(guī)多普勒超聲技術(shù)探測(cè)不到的更加低速的血流。血管探測(cè)低速血流最主要的問題就在于附近組織所產(chǎn)生的外來多普勒超聲信號(hào)（運(yùn)動(dòng)偽像）的存在，常規(guī)超聲多普勒超聲技術(shù)不能從運(yùn)動(dòng)偽像中分辨出真正的血流信號(hào)。SMI技術(shù)能分析出這些運(yùn)動(dòng)偽像的特征，成功的提取出僅對(duì)臨床有意義的血流信息。

SMI技術(shù)測(cè)量的最大優(yōu)勢(shì)是顯示低速血流，在操作過程中需注意：①操作者盡量保持探頭穩(wěn)定及運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)，當(dāng)探頭相對(duì)于血管移動(dòng)速度過大時(shí)，可能會(huì)引起運(yùn)動(dòng)偽像。②SMI檢查過程中，探頭移動(dòng)速度盡量緩慢，動(dòng)作輕柔。③SMI標(biāo)尺要降低，一般選擇設(shè)置在1.3～1.5 cm/s，標(biāo)尺設(shè)置過低，會(huì)增加運(yùn)動(dòng)偽像，標(biāo)尺設(shè)置過高會(huì)使部分低速血流不能顯示。同時(shí)需要注意的是斑塊內(nèi)鈣化及纖維組織等在SMI條件下表現(xiàn)為強(qiáng)回聲，與新生血管相似，因此可以和灰階超聲結(jié)合使用。SMI成像技術(shù)在顯示低速微血流方面的卓越性，為其能夠敏感地探測(cè)到斑塊內(nèi)新生血管內(nèi)的血流提供了可能。另外，研究發(fā)現(xiàn)，SMI在血管外的其他領(lǐng)域也有重要的應(yīng)用價(jià)值，如SMI能夠發(fā)現(xiàn)乳腺鉬靶X線攝影檢查（BI—RADS）4類乳腺腫塊內(nèi)的其他血流顯像技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)的低速穿支血管，提高了乳腺腫塊良惡性鑒別診斷的準(zhǔn)確度。

綜上所述，超聲、CT 及 MRI 的綜合應(yīng)用有助于粥樣硬化斑塊的診斷、治療療效的評(píng)價(jià)，超聲檢查在可重

復(fù)性、簡(jiǎn)單方便、價(jià)格低廉等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，超聲造影對(duì)斑塊內(nèi)新生血管的研究有助于對(duì)斑塊的易損性進(jìn)行判定，并為斑塊的靶向治療開辟了新的研究途徑。SMI技術(shù)費(fèi)用低、無創(chuàng)傷、無輻射，可顯示低速血流的微小血管，因此SMI有望成為判別斑塊內(nèi)新生血管以及藥物療效評(píng)估的一種新的檢測(cè)手段。

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*通信作者：袁嘉，E-mail：yuanjia558@163.com