陸春霞，徐 斌

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

綜 述

帕金森病便秘的研究進(jìn)展

陸春霞，徐 斌

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

帕金森??；便秘；臨床表現(xiàn)；發(fā)病機(jī)制；治療

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是最常見的一種神經(jīng)變性疾病并與年齡相關(guān)[1]，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)障礙為主要表現(xiàn)。多在50～60歲后起病，55歲的人群中發(fā)病率是20/10萬，70歲人群中發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到120/10萬[2]。對于PD的運(yùn)動障礙癥狀研究得比較深入和廣泛，近幾年人們更加關(guān)注PD的非運(yùn)動癥狀，Parkinson[3]1817年提到PD的非運(yùn)動方面障礙，尤其他表明了在胃腸功能障礙方面的擔(dān)憂，他形象地描述了流口水、吞咽障礙、腸道功能障礙等。胃腸功能障礙在PD的所有階段都可見，大約有30%的PD患者患有胃腸功能障礙[4-5]。便秘是PD病胃腸功能障礙中最被認(rèn)可的癥狀之一，據(jù)報(bào)道，便秘在PD患者中的發(fā)病率近90%，且隨著疾病的進(jìn)展，發(fā)病率上升[6]。長期便秘會導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，甚至?xí)T發(fā)焦慮、抑郁、腸梗阻、顱內(nèi)壓增高、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來了極大的痛苦。

1 臨床表現(xiàn)

PD便秘癥狀以排便次數(shù)減少、排便間隔時間大于2d、排便時間長于30min，還包括排便努掙、每周至少1次排便不盡感或梗阻感及慢性瀉劑依賴、腹痛等[7]。運(yùn)用克里夫蘭便秘評分量表(ClevlandConstipationScore，CCS)對帕金森病患者及普通人群進(jìn)行評分比較得出：帕金森病患者得分顯著高于普通人群。盡管患有重度便秘僅占7%，但大部分帕金森病患者均有輕中度的便秘癥狀。CCS評價(jià)的便秘嚴(yán)重程度，包括患者的排便失敗次數(shù)，排便不盡感及腹脹等各種癥狀，與患者的帕金森病Hoehn&Yahr分期、確診帕金森病的時間相關(guān)，而與患者的年齡、性別無關(guān)[7]。

帕金森病便秘這一非運(yùn)動障礙癥狀早在帕金森提出之初就已經(jīng)提到，但是在國內(nèi)對帕金森病便秘診斷尚缺少認(rèn)識，以帕金森病患者同時出現(xiàn)排便困難、排便次數(shù)減少等作為帕金森病便秘診斷依據(jù)。但有研究表明帕金森病患者至少有4種非運(yùn)動癥狀(嗅覺問題、快速眼動行為障礙、便秘、抑郁)出現(xiàn)在運(yùn)動障礙癥狀之前，其中包括便秘[8]。一項(xiàng)耗時20年的臨床研究顯示在帕金森患者患病過程中，便秘癥狀比運(yùn)動障礙癥狀早出現(xiàn)近20年或者更長時間[9]。Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)最初患有輕度、中度、重度便秘的患者更有可能患上帕金森病，危險(xiǎn)比值呈遞增趨勢；且在時間變化分析中可見帕金森病數(shù)增加可能性與便秘程度呈正相關(guān)。由此可見便秘是帕金森病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。便秘的研究對帕金森的形成發(fā)展至關(guān)重要。

2 帕金森病便秘的發(fā)病機(jī)制研究

2.1病理學(xué) 帕金森病便秘發(fā)生與神經(jīng)變性密切相關(guān)，支配消化道的神經(jīng)包括外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)在腸神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元損傷是帕金森病便秘發(fā)生原因之一，但不只這一項(xiàng)，迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核(DMV)發(fā)出的副交感神經(jīng)支配消化道，對于便秘的發(fā)生也起到很大作用。路易小體是PD、自主神經(jīng)衰竭、多系統(tǒng)萎縮的組織學(xué)標(biāo)志。在1984年就發(fā)現(xiàn)路易小體存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)[11]。有研究指出PD患者副交感神經(jīng)系統(tǒng)及上段食管的腸肌層可以發(fā)現(xiàn)路易小體，與腸肌層及肌膜下多巴胺能神經(jīng)元耗竭或數(shù)目下降一致[12]。事實(shí)上，Braak和他的同事早將帕金森病的病理進(jìn)展過程分為6期：1期為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白沉積在前嗅核和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核，外周自主神經(jīng)節(jié)也可能參與這一期；2期涉及延髓和腦橋；3期涉及中腦(其中包括黑質(zhì))；4～6期影響皮質(zhì)結(jié)構(gòu)[13]。從中可見便秘發(fā)生在運(yùn)動障礙之前，并可伴隨整個病程。Braak等[14]研究PD發(fā)現(xiàn)，PD患者大腦和黏膜下神經(jīng)叢(腸神經(jīng)系統(tǒng)包括黏膜下神經(jīng)和肌間神經(jīng)叢)都存在路易小體和α突觸核蛋白免疫反應(yīng)的包涵體。故便秘是路易小體變性的最早期癥狀之一，PD患者同時存在中樞神經(jīng)變性和腸神經(jīng)系統(tǒng)變性，且有時腸神經(jīng)系統(tǒng)變性早于中樞神經(jīng)變性。

神經(jīng)系統(tǒng)變性導(dǎo)致胃腸道的運(yùn)動和分泌功能紊亂，其中結(jié)腸運(yùn)動紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因之一，有研究證實(shí)PD患者的結(jié)腸傳輸時間超過正常人的2倍[15-16]，80%的PD患者有結(jié)腸傳輸時間過長癥狀[17]。大量研究發(fā)現(xiàn)PD便秘與腸神經(jīng)變性所致的結(jié)腸運(yùn)輸延遲出口梗阻有關(guān)，Blandini等[18]研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元單向的6-羥基多巴胺受損會抑制腸蠕動，這一過程中可有一氧化氮介導(dǎo)，腸神經(jīng)系統(tǒng)能夠表達(dá)血管活性腸肽和一氧化碳合酶，導(dǎo)致腸道平滑肌的松弛和血管的擴(kuò)張，對調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動、伸縮和排空起著重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)變性，可影響胃腸道運(yùn)動和分泌動能，導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動減弱，結(jié)腸運(yùn)動延遲，從而發(fā)生便秘。此外，神經(jīng)變性導(dǎo)致肌張力障礙，這可能會導(dǎo)致直腸、肛門肌肉不協(xié)調(diào)，從而出現(xiàn)出口梗阻。

在最近15年尸體研究證據(jù)顯示帕金森病的黑質(zhì)變性和疾病病程的加速可能與炎癥引發(fā)的氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子依賴性毒性有關(guān)[19]，有研究證實(shí)參與帕金森病發(fā)病機(jī)制之炎癥學(xué)說的是活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞，還有促炎癥反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子、干擾素、白細(xì)胞介素-6、白介素-1，這些物質(zhì)在帕金森病患者的大腦和腦脊液中大量存在[20-21]，并與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的大量表達(dá)相一致[22]。Devos等[23]研究發(fā)現(xiàn)帕金森病胃腸道癥狀也與腸道炎癥有關(guān)，通過對帕金森患者結(jié)腸活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)失調(diào)和促炎癥因子大量表達(dá)，這類神經(jīng)炎癥物質(zhì)可以改變腸上皮層屏障的滲透性，可見PD便秘與神經(jīng)炎癥關(guān)系密切。

2.2 藥物原因 過去認(rèn)為PD患者便秘是由于藥物的不良反應(yīng)，PD患者服用藥物中對胃腸道影響最大的是抗膽堿藥和左旋多巴，其中抗膽堿藥有明確的致便秘的作用，藥物使腸道運(yùn)動功能下降，從而有加重便秘的可能[24]，而且藥物會使唾液分泌減少，再加上缺乏體育鍛煉，膈肌、腹部肌肉的緊張度下降，粗纖維和液體攝入減少會致便秘。PD患者便秘可出現(xiàn)在藥物治療前，且有研究發(fā)現(xiàn)未用藥患者亦存在結(jié)腸運(yùn)輸延遲。更有研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴與脫羧酶抑制劑時能夠改善帕金森病患者的排便障礙，同時也降低了患者的CCS評分[25]；局部注射多巴胺類制劑，比如阿普嗎啡，可以減少排便障礙的發(fā)生[26]。可見藥物導(dǎo)致PD患者便秘存在一定爭議。

2.3 其他原因 因病程長，病情進(jìn)行性加重，再加上生活不能完全自理，PD患者很多有抑郁情況的發(fā)生，Meiring等[27]對老年人便秘調(diào)查顯示，抑郁是便秘發(fā)生的危險(xiǎn)因素。PD患者活動量減少，行動遲緩，長期臥床休息，導(dǎo)致胃腸蠕動減弱，因而造成便秘。PD患者飲食困難，不合理的飲食習(xí)慣，進(jìn)食飲水少，尤其是膳食纖維太少，造成糞便干燥排出困難，也可能與老年人括約肌功能減退有關(guān)，還有不良的排便習(xí)慣，如不按時排便，抑制便意而造成便秘。

3 帕金森病便秘的治療方法

3.1物理治療PD患者便秘的物理治療包括飲食調(diào)節(jié)、體育鍛煉和積極的生活方式等。如補(bǔ)充大量的膳食纖維及液體，良好的生活方式，養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，保持心情愉快等,此類治療應(yīng)貫穿治療始終。但這些措施對于早期PD便秘有效，對超過5d未排大便的患者無效[28]。

3.2 藥物治療PD便秘尚未無特效藥，多數(shù)便秘的PD患者需要滲透性瀉藥、促胃腸動力藥等，避免或?yàn)E用刺激性瀉藥[29]。糞便軟化劑如多庫酯鈉可以增加大便的纖維和水分，讓大便易排出。滲透性瀉藥是現(xiàn)在唯一證明治療PD便秘有效的藥物，其中聚乙二醇是目前研究證實(shí)最有效的劑型[30]。胃腸促動力藥治療PD患者便秘可能是有效，但大多有一定的不良反應(yīng)，Jost等[31]應(yīng)用西沙比利治療帕金森綜合征便秘取得較好療效,但西沙比利會導(dǎo)致Q-T間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)室速，因此西沙比利在臨床受到限制。袁昌文等[32]使用莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇4000治療帕金森綜合征便秘，發(fā)現(xiàn)起效時間快，治療作用明顯，第4周總有效率達(dá)85.7%,但是莫沙比利治療PD便秘仍受到很多爭議。多潘立酮作用于上消化道，但至今沒有證明多潘立酮可以改善PD便秘。 持續(xù)空腸內(nèi)給左旋多巴可改善嚴(yán)重的便秘[33]。

3.3 改善肌肉張力障礙異常的治療 排便時，肛門內(nèi)外括約肌、恥骨直腸肌都需保持放松狀態(tài)，直腸乙狀結(jié)腸肌肉、腹壁肌肉、膈肌甚至舌肌需要收縮增加腹壓，這些肌肉協(xié)調(diào)一致有助于排便的順利。然而在PD患者身上這些肌肉很多時候會出現(xiàn)張力障礙現(xiàn)象，協(xié)調(diào)不一致而導(dǎo)致便秘，尤其肛門括約肌[34]。在肛門直腸功能障礙方面的還沒有特別有效的方法。有生物反饋治療PD患者便秘的報(bào)道，但是它的有效性存在爭議，這項(xiàng)技術(shù)也未在PD患者身上得到評估。通過超聲引導(dǎo)下，在恥骨直腸肌內(nèi)注射肉毒桿菌毒素，50%以上的患者便秘癥狀得到改善，療效持續(xù)幾個月[35]。Edwards等[26]發(fā)現(xiàn)阿普嗎啡通過松弛直腸和肛門內(nèi)外括約肌能夠糾正帕金森病患者的排便障礙及結(jié)直腸癥狀，但考慮到一系列不良反應(yīng)不建議長期使用。骶神經(jīng)刺激可調(diào)節(jié)骨盆及腸末端神經(jīng)和肌肉功能，有望成為治療PD便秘的方法，但該法屬于有創(chuàng)治療，需要大量的實(shí)驗(yàn)研究后才可用于臨床。

3.4 中醫(yī)藥治療 目前西醫(yī)治療帕金森病便秘只限于對癥治療，中醫(yī)中藥在治療該方面取得很好的臨床療效。陳敏等[36]用補(bǔ)中益氣湯治療PD便秘40例，總有效率85%，且遠(yuǎn)期療效較好。許雪梅等[37]利用溫膽湯合桃核承氣湯聯(lián)合針灸治療帕金森病便秘25例，治愈率及有效率方面均有顯著療效。陳武善等[38]用腹部按摩結(jié)合耳穴點(diǎn)按法治療帕金森病患者便秘，總有效率為95%，治療后排便自我感覺、大便性狀、大便間隔時間及腹脹腹痛等癥狀明顯改善，且無不良反應(yīng)。路煜等[39]將60例PD便秘患者隨機(jī)分為治療組30例和對照組 30例，分別以消痞通腑湯及麻仁軟膠囊治療1個月，治療組總有效率93.3%，對照組總有效率66.7%。中醫(yī)藥治療帕金森病便秘的文章很多，但未有系統(tǒng)中醫(yī)治療帕金森病便秘的文獻(xiàn)。然而針灸治療慢性功能性便秘的文獻(xiàn)已經(jīng)在國內(nèi)外雜志發(fā)表多篇，且多以慢傳輸型為主，可見針灸在治療帕金森病便秘上具有較好的研究前景。

綜上所述，帕金森病便秘癥狀早在PD典型癥狀出現(xiàn)之前可能已存在，便秘是帕金森病早期癥狀之一，隨著人口老齡化的進(jìn)展，帕金森病便秘的發(fā)病率逐年提高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對患者家庭和社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)，然而帕金森病便秘的機(jī)制、診斷、與其他NMS的關(guān)系、與疾病進(jìn)展的關(guān)系等都需要進(jìn)一步深入的研究。

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徐斌，E-mail:xuuuux@sina.com

江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.22.041

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A

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2014-12-30