胡 忠 綜述，楊 媚審校

(重慶市北部新區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 401121)

慢性阻塞性肺疾病急性加重中血清降鈣素原的臨床應(yīng)用進(jìn)展

胡 忠 綜述，楊 媚Δ審校

(重慶市北部新區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 401121)

降鈣素；肺疾病，慢性阻塞性；細(xì)菌感染；抗生素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床上的常見(jiàn)慢性呼吸系統(tǒng)疾病，保守估計(jì)全球約有9.8%的男性及5.6%的女性罹患，造成了沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。COPD的重要臨床特征是在整個(gè)慢性病程中可不止一次出現(xiàn)急性發(fā)作，影響患者健康及生命質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致需要入住ICU，增高了臨床病死率。超過(guò)80%的COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是由各種原因的感染引起，而其中超過(guò)50%為細(xì)菌性感染所致。對(duì)引起AECOPD感染病原體的及時(shí)診斷及針對(duì)性治療一直是其臨床診斷及治療的關(guān)鍵[2]。目前對(duì)AECOPD的感染病原類型及抗生素使用方式仍存在爭(zhēng)議，且臨床上亟需靈敏的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)指標(biāo)來(lái)輔助診斷及指導(dǎo)治療。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前肽，也是細(xì)菌所致感染性炎癥的重要血清標(biāo)志物之一，已被證實(shí)可在多種疾病中有效鑒別細(xì)菌及非細(xì)菌感染[3]。通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AECOPD患者血清PCT水平，可有效鑒別感染種類及優(yōu)化抗生素的使用，改善治療效果。PCT在AECOPD中的應(yīng)用價(jià)值也日趨得到學(xué)者的重視，已有多項(xiàng)臨床研究完成。因此本文對(duì)這方面的相關(guān)臨床研究情況進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述，以供臨床參考。

1 AECOPD與細(xì)菌感染

AECOPD以急性惡化的癥狀(通常為急劇咳嗽及呼吸急促)為特點(diǎn)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸衰竭，患者需要立即藥物和(或)住院治療[4]。目前，AECOPD的診斷仍完全依賴于臨床表現(xiàn)，尚無(wú)有效的客觀生物標(biāo)志物可用于AECOPD的準(zhǔn)確診斷及評(píng)估[5]。AECOPD按 Koutsokera等[6]的標(biāo)準(zhǔn)可分為Ⅰ～Ⅲ型，有呼吸困難、痰量增多及膿痰者為Ⅰ型，具有膿痰及另兩個(gè)癥狀之一者為Ⅱ型，僅有呼吸困難或痰量增多為Ⅲ型。臨床上，Ⅰ/Ⅱ型一般需要使用抗生素治療，而Ⅲ型一般不需抗生素治療。

目前認(rèn)為大部分的AECOPD是由細(xì)菌、病毒或真菌等病原體的急性感染導(dǎo)致發(fā)病。其中約40%～60%的AECOPD由細(xì)菌感染引起[7]。迄今為止只有很少的研究深入評(píng)估了細(xì)菌感染在AECOPD中的作用。部分研究顯示，COPD穩(wěn)定狀態(tài)下定植在呼吸道菌群的改變并不參予AECOPD的發(fā)生，因此AECOPD更可能是由于外來(lái)感染細(xì)菌(或其他病原體)所致[8]。近來(lái)，研究者對(duì)COPD穩(wěn)定狀態(tài)(非AECOPD)下定植于下呼吸道及肺部的細(xì)菌進(jìn)行了研究。Fodor等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD期間肺部的菌群在種類組成上與穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)并無(wú)顯著改變；Tunney等[8]納入40例AECOPD患者的研究也得到了相似的結(jié)論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在抗生素治療后期較初期可以分離出更多的厭氧菌。因此，導(dǎo)致AECOPD的致病菌并非都來(lái)自外界細(xì)菌的急性感染，而是一些定植的“致病菌”在某些條件生長(zhǎng)超過(guò)一定的閾值即可導(dǎo)致AECOPD[10]。無(wú)論是基于原有定植細(xì)菌譜的改變還是新侵入的致病菌，臨床經(jīng)驗(yàn)都顯示，在AECOPD期間即使未明確病原體，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療7～10 d也可顯著降低治療失敗率及住院病死率[11]。Albert等[12]關(guān)于阿奇霉素的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)顯示，針對(duì)COPD患者使用阿奇霉素預(yù)防性治療(長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月)，相較于對(duì)照組(無(wú)阿奇霉素的一般治療)可降低AECOPD發(fā)病率達(dá)到25%，這也間接證明，AECOPD中的大部分患者都是由細(xì)菌感染引起。

2 PCT與細(xì)菌性感染

PCT由116個(gè)氨基酸組成，為無(wú)激素活性的糖蛋白(相對(duì)分子質(zhì)量13.0×103)，其在外周血中的半衰期約為24～30 h。學(xué)者最早于1993年首次發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性膿毒血癥患者血清PCT出現(xiàn)顯著升高，提示其可能是細(xì)菌性感染的一種特異性血清生物學(xué)指標(biāo)。隨后的深入研究不斷對(duì)其結(jié)構(gòu)功能與臨床價(jià)值進(jìn)行了豐富。PCT屬于類似細(xì)胞因子的激素(hormokines)，可像激素樣表達(dá)，但在炎癥狀態(tài)下更多地表現(xiàn)細(xì)胞因子功能。在無(wú)細(xì)菌感染的患者，體內(nèi)的PCT主要經(jīng)由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞及肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(K細(xì)胞)參與的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑合成，降鈣素Ⅰ基因(calcitonin-Ⅰ，CALC-Ⅰ)是其主要調(diào)控基因。經(jīng)由這種方式產(chǎn)生的PCT很少，而且基本不會(huì)釋放入血液。因此，人血清PCT水平正常狀態(tài)下低于0.05 ng/mL。但在一些特殊的非感染情況下也可出現(xiàn)PCT生理性升高，如出生后2 d內(nèi)的新生兒外周PCT可出現(xiàn)生理性增高，可達(dá)21.00 ng/mL；而長(zhǎng)期血液透析患者在無(wú)感染的情況下外周血中PCT可達(dá)到1.50 ng/mL，在這些狀態(tài)下使用PCT來(lái)判斷感染并不準(zhǔn)確[13]。除了這些特殊情況外，機(jī)體在被致病細(xì)菌感染時(shí)產(chǎn)生的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)可刺激甲狀腺外的組織合成并釋放PCT，血清PCT水平2～3 h即可升高，12～48 h可達(dá)到峰值，2～3 d后才恢復(fù)正常。這一過(guò)程主要包含兩個(gè)時(shí)相：(1)主要由細(xì)菌本身或內(nèi)毒素刺激所致PCT釋放的早期相(約為感染后2～3 h內(nèi))；(2)主要由促炎癥細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6及IL-12等]誘導(dǎo)甲狀腺濾泡外的多種組織釋放大量PCT的延遲釋放相(約為感染后12～48 h內(nèi))[14]。此外，對(duì)外科手術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等處于全身應(yīng)激狀態(tài)的患者，PCT可在48～72 h內(nèi)出現(xiàn)明顯上升，但如果沒(méi)有合并細(xì)菌感染，72 h后PCT水平會(huì)急劇下降，因此單次PCT的檢測(cè)還需考慮這些因素，全程動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)PCT更受臨床青睞。大量的研究表明，特別是在細(xì)菌感染下，血清PCT升高水平與感染的范圍及嚴(yán)重程度正相關(guān)[15]。

內(nèi)毒素或針對(duì)細(xì)菌釋放的炎癥細(xì)胞因子(如IL-1β，TNF-α，IL-6、IL-12等)可促進(jìn)PCT的產(chǎn)生。但是，病毒感染可引起多類免疫細(xì)胞合成的干擾素(IFN)-α及IFN-γ表達(dá)升高，同時(shí)抑制TNF-α的合成，而且IFN-γ可直接抑制PCT合成，從而引起PCT的表達(dá)降低，因此在大多數(shù)病毒感染的情況下，PCT并不出現(xiàn)表達(dá)升高[13]?；谏鲜鲈?，PCT作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物似乎更具有特異性，可用于區(qū)分細(xì)菌或病毒的感染。如Wacker等[16]完成的薈萃分析顯示(n=3 244)，PCT用于診斷細(xì)菌性感染的敏感度為0.77(95%CI：0.72～0.81)，特異性為0.79(95%CI：0.74～0.84)，受試者工作曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.85(95%CI：0.81～0.88)。這些結(jié)果也提示PCT用于細(xì)菌感染有著良好的早期診斷價(jià)值。

3 PCT用于AECOPD的臨床價(jià)值

作者認(rèn)為，PCT在AECOPD中臨床應(yīng)用價(jià)值主要體現(xiàn)在早期診斷、疾病嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后、指導(dǎo)治療這3個(gè)方面。目前確定AECOPD是否由細(xì)菌感染所致及明確細(xì)菌種類十分困難。首先，25%～50%的穩(wěn)定狀態(tài)COPD患者在深部痰液(或肺部沖洗液)的分離培養(yǎng)中都可發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，由此導(dǎo)致感染病原菌的分離培養(yǎng)特異性較低。其次，對(duì)感染微生物的檢測(cè)方法仍相對(duì)不足，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌培養(yǎng)周期較長(zhǎng)，難以及時(shí)用于指導(dǎo)抗生素的使用。因此，研究者一直在探索更為準(zhǔn)確敏感的指標(biāo)來(lái)確定AECOPD中的細(xì)菌感染及指導(dǎo)抗生素使用。

PCT和其他炎癥相關(guān)急性時(shí)相蛋白(如C反應(yīng)蛋白)在感染后升高存在一定的時(shí)間重疊，但PCT在區(qū)別細(xì)菌與病毒感染上顯示出更為特異性的優(yōu)勢(shì)，因此用于AECOPD的早期診斷有著十分重要的臨床價(jià)值。目前，有多種PCT檢測(cè)方法可供臨床選擇，包括KRYPTOR，VIDAS系統(tǒng)(Biomerieux)，BRAHMS PCT(DiaSorin)和Elecsys BRAHMS PCT(羅氏)[17-18]。不同的檢測(cè)方法在靈敏度上存在一定差異，但都可較好的用于臨床診斷檢測(cè)。PCT對(duì)于區(qū)分AECOPD患者不同感染細(xì)菌種類有一定的參考價(jià)值。如Lacoma等[19]的研究顯示，76例AECOPD患者的痰培養(yǎng)陽(yáng)性者PCT的均值依次為：金黃色葡萄球菌(0.44 ng/mL)、肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌混合感染(0.34 ng/mL)，腸桿菌(0.20 ng/mL)，煙曲霉菌(0.15 ng/mL)，肺炎鏈球菌(0.14 ng/mL)，銅綠假單胞菌(0.11 ng/mL)，流感嗜血桿菌(0.09 ng/mL)，卡他莫拉菌(0.07 ng/mL)。Mueller等[20]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(n=925)中發(fā)現(xiàn)，PCT用于血液的細(xì)菌性感染有著較高的診斷價(jià)值，cutoff水平為0.10 ng/mL時(shí)，診斷細(xì)菌感染的靈敏度可達(dá)到99%，使用0.25 ng/mL 及0.50 ng/mL作為診斷cutoff值時(shí)可分別降低血液培養(yǎng)率37%及52%。劉遠(yuǎn)新等[21]的研究通過(guò)PCT與痰培養(yǎng)在AECOPD患者細(xì)菌感染中的診斷價(jià)值的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，PCT可快速準(zhǔn)確地提示AECOPD是否由細(xì)菌感染引起(2 h內(nèi))。Falsey等[22]的研究也顯示，使用PCT可以特異性的診斷COPD基礎(chǔ)上的侵入性細(xì)菌感染，使用PCT≥0.25 ng/mL作為臨界值時(shí)，診斷的特異性可達(dá)96%，但是靈敏度卻只有31%。這些研究反映了PCT在用于細(xì)菌感染中的特異性診斷價(jià)值。

此外，PCT的另一個(gè)重要臨床價(jià)值是用于指導(dǎo)針對(duì)AECOPD患者的抗生素治療。PCT用于指導(dǎo)呼吸道感染抗生素治療時(shí)，對(duì)于cutoff值范圍的選定十分重要，目前參考的范圍多按照<0.10 ng/mL、0.10 ng/mL～0.25 ng/mL、>0.25 ng/mL～0.50 ng/mL、>0.50 ng/mL 4個(gè)范圍界定抗生素的應(yīng)用[23]。如果血清PCT水平升高，且已開(kāi)始抗生素治療，推薦根據(jù)疾病嚴(yán)重程度每1～2天復(fù)查PCT值，如果PCT達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(<0.25 ng/mL)或者較初始高水平(>5.00 ng/mL)顯著下降80%～90%[24]。值得注意的是，為確保安全，對(duì)于入住ICU的患者應(yīng)使用更為特殊的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并考慮并發(fā)癥及呼吸衰竭情況[2]。已有大量的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持PCT用于指導(dǎo)抗生素使用的臨床價(jià)值。此外，常用于治療AECOPD的糖皮質(zhì)激素并不會(huì)影響PCT表達(dá)，因此非抗生素類藥物對(duì)PCT的干擾較低，使PCT更能準(zhǔn)確地反映細(xì)菌感染的狀態(tài)[23]。如康彬等[25]研究顯示，不同類型AECOPD(包含抗生素治療與非治療組)外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)并不能反映細(xì)菌感染的狀態(tài)，而血清PCT可作為AECOPD的細(xì)菌感染標(biāo)志物并指導(dǎo)抗生素使用。Christ-Crain等[26]對(duì)疑診為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者(n=243)的RCT研究是對(duì)PCT指導(dǎo)抗生素使用的第1項(xiàng)重要研究，研究中使用的cutoff值范圍為：PCT<0.10 ng/mL時(shí)顯著減少治療，<0.25 ng/mL時(shí)減少治療，>0.25 ng/mL時(shí)加強(qiáng)治療，>0.50 ng/mL時(shí)顯著加強(qiáng)治療。結(jié)果顯示在臨床轉(zhuǎn)歸(病死率)相似的情況下，實(shí)驗(yàn)組抗生素使用頻率及持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組顯著降低(44%vs. 83%，P<0.01)。Stolz等[27]在研究AECOPD患者抗生素使用情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，PCT 指導(dǎo)的抗生素組抗生素使用率較常規(guī)治療組明顯下降(72%降至40%，P<0.01)，但兩組在預(yù)后，包括再次加重的頻率及再次加重間隔時(shí)間無(wú)明顯差別，且 PCT 指導(dǎo)治療組FEV1較常規(guī)治療組顯著提高。在另外一項(xiàng)重要的多中心研究中，Schuetz等[28]將1 359例下呼吸道感染患者分為PCT指導(dǎo)的抗生素治療組與對(duì)照組。在PCT指導(dǎo)組中的AECOPD亞組(n=228)中發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)下抗生素使用率顯著降低(69.9%vs. 48.7%)，抗生素平均使用縮短51.0%，治療相關(guān)不良反應(yīng)降低23.7%，住院時(shí)間也顯著縮短(P<0.05)。這些研究結(jié)果也證明了PCT指導(dǎo)AECOPD患者抗生素治療的臨床價(jià)值，對(duì)于改善患者病情及縮減抗生素使用頻率與持續(xù)時(shí)間有重要幫助。

4 問(wèn)題及展望

PCT作為的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)敏感血清學(xué)指標(biāo)，在細(xì)菌性感染所致AECOPD的早期診斷、病情評(píng)估及預(yù)后、抗生素使用決策方面有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以達(dá)到早期鑒別診斷、改善病情及優(yōu)化藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的目的。未來(lái)仍需更多更完善的研究數(shù)據(jù)對(duì)PCT臨床應(yīng)用的cutoff值、重癥AECOPD患者適用情況及病原學(xué)診斷特異性等方面進(jìn)行深入闡述。

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胡忠(1979-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事呼吸科重癥疾病研究。

△通訊作者，Email:tougaohu001@163.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.23.047

R563.1

A

1671-8348(2015)23-3291-04

2015-02-08

2015-07-16)