余朝萍 劉天虎 綜述 王宏宇 審校

(1．郫縣人民醫(yī)院心內科，四川 郫縣 611730;2．北京大學首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學中心，北京 100144)

近年來，心腦血管疾病的發(fā)病率、病死率升高，嚴重威脅著人們的生命健康，尤其是中老年患者。臨床上，若能在發(fā)病早期或未發(fā)生階段即進行干預，將大大降低其病死率。因此，如何有效預防心腦血管疾病是亟待解決的問題。當前，血管內皮功能是心腦血管領域研究的熱門話題，而正常的血管內皮對機體具有保護作用，有效減緩心腦血管疾病的發(fā)生。研究表明，在未發(fā)病階段，即可檢測到患者內皮功能損傷。因此，及早對伴發(fā)心血管危險因素患者進行內皮功能檢測及采取干預措施，可明顯降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率［1］。近年來，利用Endo-PAT 設備可行無創(chuàng)血管內皮功能診斷，測定反應性充血指數(reactive hyperemia index，RHI)，從而反映患者的血管內皮功能，對心腦血管疾病患者的治療具有重要意義。現對近年來有關血管內皮功能與RHI 關系的研究作出總結，為其在臨床上的更好應用提供參考依據。

1 血管內皮功能

人體的血管管壁由內而外分為內膜、中膜、外膜三層結構。內膜最薄，位于管壁的最內層，由內皮和內皮下層組成，內皮是貼于血管腔面的單層扁平細胞，具有重要的生理作用。內皮細胞(EC)結構和功能的完整對維持血管正常的生理活動具有重要的意義，其受損直接導致血管相關疾病的發(fā)生。1973年，Ross等［2］提出“內皮損傷反應”假說，自此以后，血管內皮功能成為心血管領域研究的熱門。大量研究證實，血管內皮功能損傷與高血壓、冠心病、糖尿病等關系密切［3-4］。血管EC 維持血液在管腔內的流動及血管內外物質的交換［5］。最新研究發(fā)現，血管EC 還參與調節(jié)血管張力、炎性反應、抑制血小板聚集、抗血栓及抗凝血等生理功能［6］。具體表現為:屏障作用，血管內皮可以允許血液中的部分物質進入血管壁，對進入物質進行選擇性接受。當其結構不完整時，其屏障作用會被削弱，血液中的脂類物質易通過損傷的EC 進入血管壁;調節(jié)血管張力時通過合成和分泌某些調節(jié)血管平滑肌收縮和舒張的因子來實現，其中收縮因子包括內皮素、血栓素、血管緊張素等，舒張因子包括一氧化氮(NO)、前列環(huán)素、緩激肽以及乙酰輔酶A 等;EC還可釋放NO 和前列環(huán)素［7］，兩者不但可舒張血管，還可抑制血小板的聚集，因而有較強的抗血栓作用;參與炎性反應的EC 與炎性細胞共同調節(jié)機體的炎性反應。雖然有許多介質在炎癥反應不同階段參與調節(jié)，但EC 和白細胞是炎性反應的主要扮演者，EC 主導炎性細胞向感染及組織損傷部位聚集，并釋放相應的細胞因子和生長因子，這些物質可與白細胞進行信息交流。

臨床資料表明，超過50%的男性和超過64%的女性死于冠心病，且沒有前期癥狀，而死亡是他們的第一個癥狀，大約50%的心肌梗死患者無傳統(tǒng)高危因素，其中低密度脂蛋白正常的冠心病患者占77%，高密度脂蛋白正常的冠心病患者占45．4%，三酰甘油正常的冠心病患者占61．8%［8-9］，有報道指出，內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化危險因素中的“終極風險”。若內皮功能得不到改善，則可繼續(xù)引發(fā)血栓、血管閉塞、斑塊破裂和斑塊脫落。內皮功能障礙全程參與動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展、轉歸，且可逆及可治愈。因此，血管內皮功能的完整、正常對心血管疾病患者具有重要意義。Furchgott 等［10］1980年發(fā)現，動脈的舒張依賴于血管EC，其舒張能力與血管EC 的功能狀態(tài)直接相關。此后隨著研究的深入，使用血管內皮舒張能力來評價血管內皮功能逐漸在世界范圍內被認可。

2 RHI

舒張功能是內皮功能的重要特征，近年來研究證實，血管內皮舒張功能在內皮功能里顯得尤為重要。1980年，Furchgott 等［10］發(fā)現EC 可合成和分泌內皮衍生松弛因子，且證實其發(fā)揮作用的主要成分是NO。NO 是最重要的血管舒張因子，其誘導血管舒張的機制如下:NO 通過一系列的激活反應可使血管擴張。NO 除了強大的擴張血管作用外，還有抑制血小板活性和抗血小板聚集的作用。在血小板活性減低、血小板不能有效聚集的情況下，EC 與白細胞之間的黏附就會減少，從而實現其抗炎作用。且在應用乙酸膽堿等NO 誘導劑的情況下，血管會反應性地擴張;在應用NO 合成抑制劑的情況下，血管對刺激的擴張反應減弱甚至消失，提示NO 異常與內皮功能障礙密切相關。

目前檢測內皮功能的主要手段為非侵入性血管超聲檢測血流介導的血管擴張，該方法因在測量中遇到的技術問題而使測量結果不同，因此前臂血流介導的血管舒張并非標準化的檢測手段。反應性充血外周動脈張力測定法是由Kuvin 等［11］研究者描述的一種無創(chuàng)、自動和定量的數字化測量充血反應的新方法。RHI 是Endo-PAT2000 無創(chuàng)內皮功能檢測儀器讀出的反映血管內皮功能的可靠指標，代表了NO 介導的血管內皮反應。RHI 反映血管內皮功能已通過FDA、CE 的認證，其特異性為77%，敏感性為82%。血管內皮功能紊亂與許多傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)心血管危險因素相關，是一系列心血管疾病發(fā)生的關鍵節(jié)點。一些研究證實Endo-PAT 指數RHI 與男性、吸煙、身體質量指數、總膽固醇/高密度脂蛋白、糖尿病等多種心血管危險因素之間存在明顯的負相關［12］。一項前瞻性研究報道RHI 和年齡、身體質量指數、腰圍、收縮壓和舒張壓、總膽固醇/高密度脂蛋白比值、三酰甘油呈明顯負相關［13-14］，與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關。Kuvin 等發(fā)現RHI 與心血管危險因素的個數呈負相關。Kuvin 等的另一項研究發(fā)現RHI 與心血管危險因素的個數存在顯著負相關，在高血壓、高脂血癥、吸煙及有冠心病家族史患者中，RHI 值明顯偏低。因此，在很多心血管疾病或是伴有心血管危險因素時會存有血管內皮功能的紊亂。同時，RHI 所反映的內皮功能是用來預測高危心血管事件發(fā)生的可靠指標。

3 內皮功能的檢測方法

隨著越來越多的學者對心血管疾病的深入研究，血管內皮功能與疾病的關系受到更多的關注。若能在早期即對內皮功能損傷進行干預，可大大降低冠心病、糖尿病等疾病的發(fā)病率。目前內皮功能檢測已作為日本高血壓指南關于高血壓危險分層的指標，中國2012年心血管疾病防治指南與共識也已經推薦該檢測項目［15］。檢測方法主要分為:生物標記物檢測，即通過檢測能間接反映內皮功能的相關因子，如NO、內皮素等指標間接反映內皮功能;有創(chuàng)性檢測，選用冠狀動脈，并向冠狀動脈注入乙酰膽堿，觀察這一過程所誘發(fā)的血管內徑的擴張情況，被譽為早期評估內皮功能的“金指標”，但該操作會對內皮功能造成損害且操作難度大、時間長、費用高，故目前已很少應用;無創(chuàng)性檢測，包括正電子發(fā)射斷層掃描技術、熒光透視成像、磁共振技術、外周脈搏波形分析等，如肱動脈超聲法通過檢測束帶阻塞前后、血管徑對反應性充血的變化來判斷［16］。但此類檢測方法較復雜且價格昂貴，且依賴操作人員、醫(yī)師的判斷，動態(tài)變化范圍小，目前很少應用于臨床。

由于傳統(tǒng)檢測方法存在難以規(guī)避的缺陷，因此在血管內皮功能檢測領域，勢必會出現更為科學、先進和簡便的檢測方式。Endo-PAT 無創(chuàng)血管內皮功能診斷系統(tǒng)是FDA 認證的唯一無創(chuàng)檢測血管內皮功能的設備，通過外周動脈張力測定法(PAT)使用血流動力學的方法，以及高精度測量指尖血管床容積的變化PAT 指套-體積描記生物傳感器是利用指端血管類型豐富的特點，且為全身交感-腎上腺素軸活性最高的部位，血管容積變化潛力最大［17］。另外，Endo-PAT 整個檢測過程只需15 min。優(yōu)點是無創(chuàng)、自動化、不依賴操作者、結果精確、可重復性高、自動即時生成檢測報告，且報告中包括:RHI 及阻斷前后信號幅度的比值。正常情況下RHI ＞1．67，內皮功能障礙時RHI≤1．67。美國Mayo 診所Bonetti 等對血管造影法和Endo-PAT評估冠狀動脈內皮功能的結果進行對比，發(fā)現Endo-PAT 指數1．67 作為臨界值界定診斷內皮功能是否異常，其敏感度為82%，特異度為77%。Endo-PAT 通過了FDA 關于其測定內皮功能有效性的認證，并由此逐漸在世界范圍得到廣泛應用。Endo-PAT 也是目前唯一通過FDA 認證的內皮功能無創(chuàng)診斷設備。2003年Framingham 開始應用Endo-PAT 測定內皮功能進行相關研究，總人數已超過5 000 人［18］。

4 總結和展望

研究證實，隨著高血壓相關的心、腦血管并發(fā)癥的出現，RHI 值減小，可見心腦血管并發(fā)癥的出現與RHI 呈顯著獨立負相關，提示內皮損傷伴有更多的高血壓血管事件的發(fā)生。同樣，Endo-PAT 指數RHI 對診斷高危的缺血性心臟病患者具有實用價值。因此，RHI 是用來預測高危心血管事件發(fā)生的可靠指標。

PAT 技術是一種非操作者依賴的技術，培訓依賴小，容易標準化和推廣。目前許多技術由于操作過于復雜，更多地依賴醫(yī)生的水平，導致不能推廣;二是重復性不好，只有把技術簡化，才能使更多的醫(yī)生容易掌握，而且檢測的數據可靠，縱向可重復，橫向可比較。必將在以下應用領域發(fā)揮重要作用:對疾病的診斷及預測提供重要幫助;對患者的心血管危險進行分層［19］，血管內皮功能評估指數能夠預測未來心血管的發(fā)病情況;內皮功能評估指數能夠對心力衰竭患者進行危險分級;對疾病進行危險度分層能夠提供心血管危險分層的信息。同時內皮功能評價可確定兒童糖尿病患者是否需要盡早開始藥物治療，降低長期心血管事件的風險;進行回顧性研究冠心病的預后風險［20-22］;使用Endo-PAT 還可進行新型改善血管功能藥物的研究開發(fā)。

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