張慧 綜述 鄭曉群 審校

(大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

抗栓治療是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)管理和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的基石。目前，ACS 患者PCI期間各種抗栓藥物［抗凝、雙聯(lián)抗血小板、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑］的應(yīng)用在減少缺血的同時(shí)也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生出血必然降低再灌注治療的獲益?？顾ㄖ委煖p少缺血的同時(shí)帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加是PCI患者30 d和1年病死率增加的主要危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)臨床研究表明，PCI患者大出血可增加5倍的病死率，并顯著增加心肌梗死、腦卒中和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率［1-5］。出血引起預(yù)后不佳的可能機(jī)制是:(1)貧血和低血容量導(dǎo)致心肌缺血和病死率增加;(2)由于出血而導(dǎo)致停用阿司匹林、氯吡咯雷、肝素，反而使缺血、心肌梗死、腦卒中和支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加;(3)輸血免疫反應(yīng)可導(dǎo)致組織缺氧，貯存的紅細(xì)胞可導(dǎo)致一氧化氮下降而引起血管收縮、血小板集聚和無(wú)效供氧［1-2，4，6］。因此，預(yù)防出血和治療缺血同等重要，探尋新的既可治療缺血又可減少缺血的抗凝藥物尤為必要［7］。比伐盧定是人工合成的水蛭素類似物，是凝血酶的直接和特異性抑制劑，在抗缺血的同時(shí)，較傳統(tǒng)應(yīng)用的肝素/依諾肝素可顯著減少出血并發(fā)癥，已應(yīng)用于ACS患者包括直接PCI、高?；颊逷CI、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)等，越來(lái)越引起心血管專家的重視。2007年美國(guó)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)非ST段抬高型ACS治療指南已推薦為Ⅰb類適應(yīng)證，2011年澳大利亞和新西蘭心臟協(xié)會(huì)推薦，在出血高危ACS患者，PCI治療比伐盧定優(yōu)于依諾肝素［8］。本文就比伐盧定臨床應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述。

1 比伐盧定與肝素的藥理學(xué)對(duì)照

普通肝素作為PCI期間的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療已應(yīng)用30多年，通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合形成復(fù)合物加速AT-Ⅲ對(duì)凝血因子的滅活作用，從而抑制凝血酶原激酶、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa的形成，肝素與 AT-Ⅲ復(fù)合物可滅活血液循環(huán)中游離的凝血酶但不能滅活凝血塊內(nèi)的凝血酶?？赡艿臋C(jī)制是肝素與AT-Ⅲ復(fù)合物體積較大不能穿透凝血塊和凝血部位纖維蛋白和凝血酶的結(jié)合使得肝素難以起效［9-10］。肝素可被血小板釋放的肝素酶和血小板4因子滅活，且肝素和組織及血漿蛋白結(jié)合而影響其生物利用度和清除率，因此治療劑量具有非線性抗凝作用，劑量需依據(jù)半衰期個(gè)體化，此外肝素可激活血小板［9-11］。比伐盧定為20個(gè)氨基酸的肽類藥物，是凝血酶的直接抑制劑，能與游離或血栓中的凝血酶催化位點(diǎn)、外圍位點(diǎn)特異性結(jié)合，比伐盧定與凝血酶的結(jié)合過(guò)程可控可逆，抗凝效果可預(yù)測(cè)，且耐受性極佳，比伐盧定血濃度與部分活化凝血間、凝血酶元時(shí)間和活化凝血時(shí)間正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.77、0.73和0.80(P＜0.001)。由于比伐盧定只與凝血酶結(jié)合而不與組織和血漿蛋白結(jié)合，因而產(chǎn)生可預(yù)測(cè)的劑量依賴的線性可靠抗凝效果。半衰期僅25 min，停藥后作用很快消失，尤其適用于如慢性閉塞病變等復(fù)雜PCI［12］。另外，大約5%的患者有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)，此類患者應(yīng)用比伐盧定安全有效，已被至少一項(xiàng)臨床試驗(yàn)所證實(shí)［13］，既可通過(guò)腎臟也可通過(guò)蛋白降解清除，腎功能不全時(shí)需調(diào)整劑量。

2 比伐盧定的循證依據(jù)

早在單純球囊擴(kuò)張時(shí)代，先于噻吩吡啶類抗血小板藥物、血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑和支架的應(yīng)用，Bittl等［14］基于比伐盧定和肝素抗凝治療的比較研究顯示，比伐盧定等效地減少缺血并發(fā)癥并減少出血，在梗塞后心絞痛亞組分析顯示，可減少缺血(9.1%vs 14.2%，P=0.04)和出血(3.0%vs 11.0%，P＜0.001)。在一組對(duì)先于噻吩吡啶類抗血小板藥物、血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑日常應(yīng)用時(shí)代的11項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析中，比較包括比伐盧定在內(nèi)的直接凝血酶抑制劑和普通肝素在ACS患者的應(yīng)用，直接凝血酶抑制劑可減少30 d死亡或心肌梗死的發(fā)生率，使用直接凝血酶抑制劑的最大獲益在PCI患者，每1000例患者可減少20個(gè)心臟事件，并可減少出血事件［15］。

在當(dāng)今PCI時(shí)代，REPLACE-2試驗(yàn)評(píng)價(jià)了在穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型ACS患者比伐盧定的應(yīng)用［16］，ACUITY試驗(yàn)評(píng)價(jià)了非ST段抬高型心肌梗死患者PCI中比伐盧定的應(yīng)用［17］;兩項(xiàng)試驗(yàn)均單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定對(duì)照肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，均證實(shí)比伐盧定較之肝素抗缺血效果相當(dāng)，出血事件減少。然而兩項(xiàng)試驗(yàn)均未能顯示比伐盧定可降低病死率。HORIZONS-AMI試驗(yàn)比較了在高危的ST段抬高型心肌梗死直接PCI中單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定對(duì)照肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，該試驗(yàn)比伐盧定可降低病死率［18］。比伐盧定減少了30 d死亡和再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率，但該試驗(yàn)顯示比伐盧定有增加24 h內(nèi)支架內(nèi)血栓的趨勢(shì);在3年時(shí)，比伐盧定仍可顯著減少全因死亡率、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死和非CABG相關(guān)出血［19］。該試驗(yàn)全因死亡率的減少相當(dāng)于每1000例患者可減少18例死亡。ISAR-REACT試驗(yàn)比較阿昔單抗加肝素和比伐盧定抗凝也得出相似結(jié)果，兩組在減少死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建方面無(wú)顯著差異，在非ST段抬高型心肌梗死亞組比伐盧定顯著減少出血事件［20］。Rassen等［21］回顧性分析了在美國(guó)“真實(shí)”世界127185例擇期或直接PCI患者，應(yīng)用比伐盧定(依據(jù)血栓負(fù)荷加或不加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)對(duì)照肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐盧定組患者多是高危的伴糖尿病和高血壓。結(jié)果表明，比伐盧定組減少33%輸血需要和49%住院病死率。Olivier等在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，比較了16項(xiàng)臨床試驗(yàn)32429例患者經(jīng)股動(dòng)脈PCI用普通肝素或比伐盧定，比伐盧定減少45%大出血，有減少輸血死亡趨勢(shì)，心血管事件率無(wú)差異。

是否比伐盧定也減少經(jīng)橈動(dòng)脈PCI的出血并發(fā)癥呢?Bertrand 等［22］薈萃分析了 REAPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI試驗(yàn)的17393例患者，觀察比伐盧定或肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑導(dǎo)致的出血情況，TIMI定義的出血發(fā)生率是5.3%，其中61.4%是非穿刺部位出血。非穿刺部位出血和無(wú)出血患者比較增加4倍的1年病死率，和僅僅穿刺部位出血比較仍增加2倍的病死率。隨機(jī)到比伐盧定組患者減少TIMI定義出血38%，TIMI定義的大出血減少43%。比伐盧定組穿刺部位和非穿刺部位出血均顯著減少40%。這項(xiàng)研究表明，經(jīng)橈動(dòng)脈途徑PCI可減少穿刺部位出血，而比伐盧定既減少穿刺部位又可減少非穿刺部位出血率，因此經(jīng)橈動(dòng)脈途徑PCI用比伐盧定抗凝可更加減少出血并發(fā)癥。

Philippe等的研究表明，在ST段抬高型心肌梗死為直接PCI轉(zhuǎn)運(yùn)期間應(yīng)用比伐盧定比肝素也可顯著減少出血及30 d心血管事件，但增加急性支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)［23］。

3 噻吩吡啶類藥物的影響

在ISAR-REACT3試驗(yàn)中，比較了在肌鈣蛋白陰性的低危穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者行PCI，單用比伐盧定或肝素抗凝，在術(shù)前至少6 h給予氯吡咯雷負(fù)荷劑量600 mg，結(jié)果表明，兩組在30 d時(shí)心臟原因死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、住院期間大出血等一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)無(wú)顯著差異，二級(jí)終點(diǎn)住院期間大出血事件在比伐盧定組顯著減少，表明在低危ACS的患者，比伐盧定較肝素未有凈的臨床獲益。在ACUITY試驗(yàn)中，在部分PCI前未用氯吡咯雷負(fù)荷劑量的患者，比伐盧定較肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑缺血事件增加，表明在所有高危ACS患者，氯吡咯雷充分抗血小板在減少事件方面至關(guān)重要。最近的ACC/AHA指南建議，在給予氯吡咯雷負(fù)荷劑量的PCI患者，應(yīng)用比伐盧定抗凝是合理的。600 mg氯吡咯雷負(fù)荷劑量較之300 mg可更快抑制血小板集聚，因而減少缺血事件。在HORIZONS-AMI試驗(yàn)亞組分析，600 mg氯吡咯雷負(fù)荷劑量較之300 mg可減少缺血事件，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在單用比伐盧定組和肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑比較，出血減少，凈臨床事件減少并不依賴于氯吡咯雷的負(fù)荷劑量。Díaz等［24］的研究表明，在直接PCI患者，比伐盧定和新型抗血小板物普拉格雷合用較氯吡格雷可顯著減少30 d心血管事件，并不增加出血事件。值得注意的是，該項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)HORIZONS-AMI試驗(yàn)比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓增加的趨勢(shì)，表明更強(qiáng)的新型抗血小板藥物可減少支架內(nèi)血栓。

4 肝素或依諾肝素到比伐盧定的轉(zhuǎn)換

在SYNERGY試驗(yàn)中，從依諾肝素到普通肝素的交叉使用增加了出血、心肌梗死和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［25］，可能的機(jī)制是抗凝藥物的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致了抗凝作用覆蓋的“空白期”或“疊加期”，延長(zhǎng)了抗Ⅹa的活性而沒(méi)有充分的藥物洗脫期?；诖?，ACC/AHA/ECS均不建議PCI前后肝素類抗凝藥物交叉替換。然而，當(dāng)普通肝素或依諾肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療轉(zhuǎn)為比伐盧定時(shí)，比伐盧定仍可減少出血事件，缺血事件與普通肝素相當(dāng)［26］。在ACUITY試驗(yàn)的一個(gè)亞組，PCI前應(yīng)用依諾肝素或普通肝素的患者在術(shù)中應(yīng)用比伐盧定較肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑顯著減少出血。這一發(fā)現(xiàn)很重要，由于許多非ST段抬高型心肌梗死患者，按照指南在術(shù)前常用肝素或依諾肝素。

對(duì)于ST段抬高型心肌梗死直接PCI患者，在急診室用肝素靜注，HORIZONS-AMI試驗(yàn)亞組分析顯示，當(dāng)應(yīng)用肝素后術(shù)中再轉(zhuǎn)為比伐盧定抗凝，減少出血并因此降低30 d病死率［27］。提示肝素轉(zhuǎn)為比伐盧定安全有效。

5 比伐盧定在各高危亞組的效果

多項(xiàng)研究表明，高齡、女性、腎功能損害、貧血是PCI患者出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)相關(guān)出血危險(xiǎn)因素包括:應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、延期拔除鞘管、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、手術(shù)入路、右心導(dǎo)管和使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏。ACUITY試驗(yàn)高齡亞組分析，高齡既增加缺血又增加出血風(fēng)險(xiǎn);在年齡＞75歲患者，比伐盧定較肝素組PCI患者出血顯著減少;在女性亞組，比伐盧定較肝素組PCI患者缺血事件相當(dāng)，出血顯著減少。在REPLACE-2試驗(yàn)?zāi)I功損害亞組(肌酐清除率≤60 mL/min)，出血事件1.72倍增加，缺血事件1.42倍增加、1年病死率3.85倍增加［28］。在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析表明，比伐盧定在腎功能損害組顯著既可減少出血又可減少缺血并發(fā)癥［29］。

貧血是PCI患者出血和缺血的雙重危險(xiǎn)因素，16項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析表明，貧血是ACS患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在REPLACE-2試驗(yàn)貧血亞組，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，使用比伐盧定較肝素顯著減少出血。出血是高危非ST段抬高型ACS的重要預(yù)后因素，新西蘭心臟病協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)均建議對(duì)于高?；颊邆€(gè)體化采取出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以便決定合理的抗凝措施。

6 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)

大出血延長(zhǎng)住院時(shí)間和增加費(fèi)用，REPLACE-2、ACUITY分析比伐盧定減少出血，縮短住院時(shí)間，可降低費(fèi)用。比較81628例注冊(cè)研究用肝素抗凝PCI患者，和ISAR3-REACT試驗(yàn)用比伐盧定抗凝，比伐盧定可為因降低出血風(fēng)險(xiǎn)節(jié)約費(fèi)用20%［30］。

7 最新指南建議

在最新的非ST段抬高型心肌梗死-ACS指南，2012 ESC指南建議預(yù)防出血和抗缺血同等重要，推薦措施包括:選擇安全的藥物、合理的劑量(考慮年齡、性別、腎功)、減少抗栓時(shí)間、除非再發(fā)缺血避免術(shù)前使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，和盡量選擇橈動(dòng)脈途徑PCI;單用比伐盧定(與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑合用限于緊急情況下)優(yōu)于肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑;ⅠB類適應(yīng)證。2011 ACCF/AHA《PCI指南》進(jìn)一步指出，對(duì)于HIT的患者，用比伐盧定替代肝素(ⅠB)，在高危的非ST段抬高型心肌梗死-ACS，PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定是合理的，ⅠB類適應(yīng)證。2013 ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死指南進(jìn)一步指出，無(wú)論P(yáng)CI之前是否使用過(guò)肝素，使用比伐盧定都為最優(yōu)先級(jí)別推薦(ⅠB)。

8 總結(jié)

在ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死-ACS患者，大出血是和心肌梗死同等危險(xiǎn)的可致死和增加住院費(fèi)用的因素。比伐盧定較肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在PCI抗凝、抗缺血作用相當(dāng)，可顯著減少低到高?；颊叱鲅L(fēng)險(xiǎn)，尤其在中到高?；颊?，其效價(jià)比優(yōu)于肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。比伐盧定尤其適用于以下高?；颊?(1)高齡、女性、腎功損害、貧血，包括直接PCI;(2)IABP植入需持續(xù)抗凝的PCI患者;(3)出血傾向的PCI患者;(4)PCI可能失敗轉(zhuǎn)CABG的患者;(5)高凝狀態(tài)又具出血傾向的PCI患者;(6)HIT傾向血小板減少的PCI患者。

［1］Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes［J］.Circulation，2006，114:774-782.

［2］ManoukianSV，F(xiàn)eit F，Mehran R，et al.Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes，an analysis from the ACUITY trial［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49:1362-1368.

［3］Mehran R，Pocock SJ，Stone GW，et al.Associations of major bleeding and myocardial infarction with the incidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST elevation acute coronary syndromes:a risk factor model from the ACUITY trial［J］.Eur Heart J，2009，30(12):1457-1466.

［4］White HD.Strategies to minimize bleeding complications of percutaneous coronary intervention［J］.Curr Opin Cardiol，2009，24:273-278.

［5］Feit F，Voeltz MD，Attubato MJ，et al.Predictors and impact of major hemorrhage on mortality following percutaneous coronary intervention from the REPLACE-2 trial［J］.Am J Cardiol，2007，100:1364-1369.

［6］Rao SV，Jollis JG，Harrington RA，et al.Relationship of blood transfusion and clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes［J］.JAMA，2004，292:1555-1562.

［7］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.The Task Force for the management of acute coronary syndromes(ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC)［J］.Eur Heart J，2011，32:2999-3054.

［8］Chew DP，Aroney CN，Aylward PE，et al.2011 addendum to the National Heart Foundation of Australia/Cardiac Society of Australia and New Zealand guidelines for the management of acute coronary syndrome(ACS)2006［J］.Heart Lung Circ，2011，20:487-502.

［9］Eitzman DT，Chi L，Saggan L，et al.Heparin neutralization by platelet rich thrombin.Role of platelet factor 4［J］.Circulation，1994，89:1523.

［10］Lefkovits J，Topol EJ.Direct thrombin inhibitors in cardiovascular medicine［J］.Circulation，1994，90:1552.

［11］Xiao X，Theroux P.Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular weight heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular weight heparin and with a direct thrombin inhibitor［J］.Circulation，1998，97:251.

［12］Fuchs J，Cannon CP.Hirulog in the treatment of unstable angina:results of the Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia(TIMI)7 trial［J］.Circulation，1995，92:727-733.

［13］Mahaffey KW，Lewis BE，Wildermann NM，et al.The anticoagulant therapy with bivalirudin to assist in the performance of percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia(ATBAT)study:main results［J］.J Invasive Cardiol，2003，15(11):611-616.

［14］Bittl J，Strony J，Brinker J，et al.Treatment with bivalirudin(Hirulog)as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina［J］.N Engl J Med，1995，333:764-769.

［15］The Direct Thrombin Inhibitor Trialists’Collaborative Group.Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes:principal results of a meta-analysis based on individual patients’data［J］.Lancet，2002，359:294-302.

［16］Lincoff AM，Bittl JA，Harrington RA，et al.Bivalirudin and provisional glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE-2 randomized trial［J］.JAMA，2003，289(7):853-863.

［17］Stone GW，White HD，Ohman EM，et al.Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention:a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy(ACUITY)trial［J］.Lancet，2007，369(9565):907-919.

［18］Stone G，Witzenbichler B.Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2008，358:2218-2230.

［19］Stone GW，Witzenbichler B，Guagliumi G，et al.Heparin plus a glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI):final 3-year results from a multicenter randomised controlled trial［J］.Lancet，2011，377(9784):2193-2204.

［20］Kastrati A，Neumann FJ，Schulz S，et al.Abciximab and heparin versus bivalirudinfor non-ST elevation myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2011，365:1980-1989.

［21］Rassen JA，Mittleman MA，Glynn RJ，et al.Safety and effectiveness of bivalirudin in routine care of patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Eur Heart J，2010，31(5):561-572.

［22］Bertrand OF，Jolly SS，Rao SV，et al.Meta-analysis comparing bivalirudin versus heparin monotherapy on ischemic and bleeding outcomes after percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2012，110(4):599-606.

［23］Steg PG，van't Hof A，Hamm CW，et al.Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI［J］.N Engl J Med，2013，369(23):2207-2217.

［24］Díaz DE LA Llera LS，Cubero Gómez JM，Rangel D，et al.A comparative study of bivalirudin plus clopidogrel versus bivalirudin plus prasugrel in primary angioplasty using propensity score matching［J］.J Interv Cardiol，2013，26(5):463-469.

［25］Cohen M，Mahaffey KW，Pieper K，et al.A subgroup analysis of the impact of prerandomization antithrombin therapy on outcomes in the SYNERGY trial:enoxaparin versus unfractionated heparin in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48:1346-1354.

［26］White HD，Chew DP，Hoekstra JW，et al.Safety and efficacy of switching from either unfractionated heparin or enoxaparin to bivalurudinin patients with non ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an invasive strategy:results from the ACUITY(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51:1734-2174.

［27］Dangas GD，Mehran R，Nikolsky E，et al.Effect of switching antithrombin agents for primary angioplasty in acute myocardial infarction:the HORIZONSSWITCH analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2011，57:2309-2316.

［28］Chew DP，Lincoff AM，Gurm H，et al.Bivalirudin versus heparin and glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibition among patients with renal impairment undergoing percutaneous coronary intervention(a subanalysis of the REPLACE-2 Trial)［J］.Am J Cardiol，2005，95:581-585.

［29］Chew DP，Bhatt DL，Kimball W，et al.Bivalirudin provides increasing benefit with decreasing renal function:a meta-analysis of randomized trials［J］.Am J Cardiol，2003，92:919-923.

［30］Amin AP，Marso SP，Rao S，et al.Cost-effectiveness of targeting patients undergoing percutaneous coronary intervention for therapy with bivalirudin versus heparin monotherapy according to predicted risk of bleeding［J］.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2010，3:358-365.