龔志琰 綜述 殷躍輝 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的心律失常類型之一，在人群中的發(fā)病率很高［1］。65歲以上人群，患病率為3% ～5%，而在80歲以上人群中患病率＞13%。在未來50年中，隨著人口老齡化，房顫發(fā)病率可能增加2.5倍［2］。房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是常人的5倍，腦卒中是該人群致殘的首要原因和致死的第3位原因，而超過87%的腦卒中被認(rèn)為是由血栓栓塞引起［1］。長期口服抗凝藥，是目前預(yù)防房顫相關(guān)性血栓事件的主要方法，20世紀(jì)90年代相關(guān)研究已證實(shí)，華法林可有效預(yù)防房顫患者缺血性卒中的發(fā)生。然而在中國，適宜抗凝治療的人群存在嚴(yán)重的華法林使用不足，即使接受抗凝治療，達(dá)標(biāo)率也極低［3］。加之以華法林為代表的傳統(tǒng)口服抗凝藥出血風(fēng)險(xiǎn)高、治療時(shí)間窗窄、需要反復(fù)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)且與眾多藥物、食物存在相互作用，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用狀況不佳。各種新型抗凝藥——Ⅹa因子抑制劑雖然抗凝效果確切，具有無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控，藥物、食物間相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，但由于價(jià)格高、仍有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)［4］、肝腎毒副作用等原因，并不能全面滿足各種房顫人群的治療需求。因此各種非藥物治療手段，對(duì)房顫的抗凝治療也有重要意義。近年來，各種非藥物治療方法迅速發(fā)展、不斷完善，為老年及各種不宜采用口服抗凝治療的患者提供了更多選擇。本文將對(duì)房顫患者腦卒中預(yù)防的各種非藥物治療方法進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 根治房顫

房顫的根治是病因治療手段。如今，各種房顫導(dǎo)管消融術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床，消融成功率可達(dá)70% ～90%，但根據(jù)2014年歐洲心律學(xué)會(huì)指南，房顫消融的Ⅰ類適應(yīng)證僅為“抗心律失常藥無效且有明顯癥狀的陣發(fā)性房顫患者”［5］。在相當(dāng)部分患者中，導(dǎo)管消融不能完全根治房顫，有研究報(bào)道，導(dǎo)管消融治療后復(fù)發(fā)率達(dá)20%，因此，指南并未推薦在導(dǎo)管消融術(shù)后中止華法林治療［6］。然而，也有眾多研究顯示單獨(dú)的導(dǎo)管消融能降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。在Rossillo等［7］的臨床研究中，77例經(jīng)導(dǎo)管消融治療且在3個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)的患者，術(shù)后3個(gè)月中止了口服抗凝劑治療，在平均15個(gè)月的隨訪期中，無腦卒中事件發(fā)生。Bunch等［8］最近報(bào)道的一項(xiàng)大型研究納入了37908例患者，分為無房顫組、房顫消融組、房顫未行消融組，隨訪至少3年，發(fā)現(xiàn)成功消融與未經(jīng)消融治療的人群相比，經(jīng)導(dǎo)管消融的人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且其腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和無房顫病史的人群接近。Winkle等［9］的試驗(yàn)則納入了有腦卒中病史的房顫患者，研究顯示，成功的導(dǎo)管消融術(shù)能降低本人群的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后停止口服抗凝治療還會(huì)帶來出血風(fēng)險(xiǎn)降低。盡管如此，至今仍缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)，來說明成功的導(dǎo)管消融治療對(duì)患者遠(yuǎn)期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響，以及病人是否會(huì)從繼續(xù)抗凝治療中受益。

外科迷宮手術(shù)在1987年第一次用于根治房顫，隨著電生理學(xué)對(duì)房顫研究的深入，迷宮手術(shù)不斷發(fā)展，通過眾多新手段描記出各種精確的迷宮通道，從而隔離異常電活動(dòng)，維持竇性節(jié)律。但一篇系統(tǒng)綜述顯示，傳統(tǒng)的切割縫合迷宮手術(shù)成功率為78.3%，改良后的消融術(shù)式成功率為84.9%［10］。根據(jù)目前指南，房顫外科迷宮手術(shù)僅適用于經(jīng)內(nèi)科治療失敗，或者合并器質(zhì)性心臟病，需要進(jìn)行外科手術(shù)治療的患者。手術(shù)的同時(shí)，可進(jìn)行左心耳的切除或封堵，但目前尚無數(shù)據(jù)能證明外科方法對(duì)降低患者長期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有積極影響。

理論上講，徹底的房顫根治術(shù)能最有效地降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但由于現(xiàn)有根治術(shù)的長期成功率不高，且沒有相關(guān)試驗(yàn)?zāi)茏C明房顫根治后患者的近、遠(yuǎn)期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)能明顯降低，所以目前指南推薦，不管是導(dǎo)管消融術(shù)還是外科迷宮術(shù)后，患者都應(yīng)繼續(xù)接受抗凝治療。最近研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)部分的患者在導(dǎo)管消融術(shù)后都停止了口服抗凝治療［11］，理論上講這是一種合理的策略，但目前尚無臨床證據(jù)支持，且由于術(shù)后無癥狀性房顫的發(fā)生率并不低，一旦中斷抗凝治療，患者無疑面臨一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2 左心耳封堵概述

左心耳是妊娠3個(gè)月時(shí)胚胎左心房發(fā)育過程中殘留的原始左心房。正常情況下，作為左心房的一部分，左心耳在收縮功能方面與左心房具有一致性。但左心耳內(nèi)肉柱表面肌小梁凹凸不平，使得左心耳在解剖結(jié)構(gòu)上與左房不同。加之房顫時(shí)，心房不規(guī)律和不協(xié)調(diào)的舒縮，左心耳主動(dòng)舒縮功能降低，導(dǎo)致左心耳中血流的淤滯，為血栓的形成創(chuàng)造了條件［12］。根據(jù)已有的研究，在非瓣膜性房顫中，90%的血栓形成于左心耳。Manning等［13］對(duì)233例未接受抗凝治療的房顫患者行食道超聲檢查，發(fā)現(xiàn)左房血栓34例(15%)，其中33例位于左心耳。在另一項(xiàng)納入了272例非風(fēng)濕性房顫患者的研究中，左心房血栓發(fā)生率為8%，栓子全部位于左心耳［14］。作為占統(tǒng)治地位的栓子形成部位，左心耳自然成為了一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)，在1949年，John就在文獻(xiàn)中介紹了切除左心耳來預(yù)防心房血栓形成的策略。近年來，隨著房顫患者的不斷增多和抗凝治療的各種局限，左心耳封堵術(shù)又引起了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。中國房顫高危患者口服抗凝藥的使用率遠(yuǎn)低于其他國家，即使接受抗凝治療，達(dá)標(biāo)率也極低，而新型抗凝藥價(jià)格高昂，雖然左心耳封堵手術(shù)價(jià)格相對(duì)高，但從長期的治療花費(fèi)來看，左心耳封堵策略是很經(jīng)濟(jì)的。Amorosi等［15］的一項(xiàng)研究揭示，當(dāng)治療時(shí)限達(dá)到8年時(shí)，左心耳封堵術(shù)的價(jià)格已經(jīng)低于長期口服達(dá)比加群;當(dāng)治療持續(xù)10年時(shí)，其價(jià)格僅比傳統(tǒng)華法林治療貴10%。在此背景下，左心耳封堵術(shù)對(duì)改善中國患者的生存質(zhì)量和節(jié)約公共衛(wèi)生資源都有重要意義。此外，左心耳封堵術(shù)和華法林在未來的治療中可能發(fā)揮協(xié)同作用，左心耳封堵去除了形成血栓的主要局部病灶，華法林則降低了血栓形成的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者受益更多。與左心耳封堵術(shù)聯(lián)合，還有可能在增大華法林的治療窗的同時(shí)，減低出血風(fēng)險(xiǎn)。但這些僅是理論上的假設(shè)，就目前而言，外科左心耳去除術(shù)僅被推薦在擬行心臟手術(shù)的患者中酌情使用(推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)級(jí)別C)，經(jīng)皮介入左心耳封堵則可在對(duì)口服抗凝藥禁忌的腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用(推薦等級(jí)Ⅱb，證據(jù)級(jí)別 C)［16］。

3 外科手術(shù)隔離左心耳

用于隔離左心耳的外科方法很多，包括單純頸部套扎法、荷包縫合法、手術(shù)吻合器法、心內(nèi)膜縫合、左心耳截除-封閉術(shù)等，其中左心耳截除-封閉術(shù)是最有效的方法。外科手術(shù)能夠在直視下操作，但有可能造成左心耳封堵不完全，使心耳和心房間形成殘留通路，導(dǎo)致局部血栓形成，上述方法中，只有左心耳切除能有效避免這種通路的形成。此外，外科手術(shù)的封堵成功率很大程度上取決于操作者的經(jīng)驗(yàn)水平，已有研究顯示，手術(shù)方式封堵左心耳的成功率較低，在縫合法中，10%～77%的患者有殘留通路形成。但最新的AtriClip裝置使封堵成功率得到提高，在接受該裝置手術(shù)的70例患者中，67例(95.7%)成功植入設(shè)備，未發(fā)現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，3個(gè)月后進(jìn)行影像學(xué)隨訪(CT或經(jīng)食管超聲)，60 例(98.4%)封堵效果良好［17］。Almahameed等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)研究，納入了136例在二尖瓣手術(shù)同時(shí)進(jìn)行左心耳截除術(shù)的患者，平均隨訪3.6年，在僅接受左心耳截除而未接受華法林治療的患者中，血栓栓塞事件發(fā)生率為15%;在既接受左心耳截除術(shù)又接受華法林治療的患者中，血栓栓塞事件發(fā)生率為10%。Bando等人在2003年的另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)左心耳封堵并不能降低二尖瓣手術(shù)病人晚期腦卒中的發(fā)生率;但同時(shí)，也有部分研究顯示，外科左心耳封堵能為預(yù)防腦卒中帶來有益影響。Bakhtiary等［19］的一項(xiàng)研究，納入了259例華法林禁忌或高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，均接受外科左心耳套扎術(shù)，和歷史對(duì)照組相比，本人群的栓塞發(fā)生率降低。Garcia-Fernández等［20］報(bào)道，在接受外科左心耳封堵術(shù)的瓣膜性房顫人群中，血栓事件發(fā)生率為17%，未接受者為3.4%。該治療目前尚有爭議，在進(jìn)行的前瞻性大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)LAAOSⅢ，將有助于進(jìn)一步評(píng)價(jià)外科左心耳封堵術(shù)。

4 經(jīng)皮左心耳封堵

與外科手術(shù)不同，經(jīng)皮途徑是在最近才開始被應(yīng)用于左心耳封堵的。目前，經(jīng)心內(nèi)膜途徑主要有PLAATO、AMPLATZER、WATCHMAN三大系統(tǒng)，這三種封堵手段各有特點(diǎn)，但它們的原理大致相同:首先穿刺靜脈，到達(dá)右心房后穿過房間隔進(jìn)入左心房，繼而在經(jīng)食管超聲、心腔內(nèi)超聲、透視，以及造影等方法的引導(dǎo)下，在左心耳釋放封堵裝置，以此達(dá)到封堵左心耳腔的目的。在操作之前，可通過造影或CT、磁共振成像三維重建對(duì)左心耳的成角、長度、形狀、分頁數(shù)以及心耳腔大小進(jìn)行評(píng)估［21］。以下是對(duì)這三種系統(tǒng)的簡要介紹。

4.1 PLAATO系統(tǒng)

PLAATO系統(tǒng)的封堵器主體為一個(gè)鎳鈦記憶合金籠，其心耳面有數(shù)個(gè)錨狀物，可固定，金屬籠表面涂有聚四氟乙烯薄膜，它既能隔離左心房和左心耳，又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，2～3個(gè)月之后，金屬籠表面內(nèi)皮化即可完成，使周圍組織與封堵器良好吻合。PLAATO最大的前瞻性、非隨機(jī)、多中心試驗(yàn)由Ostermayer等人完成，111例有口服抗凝藥禁忌的患者接受治療，108例患者(97%)成功植入設(shè)備，未發(fā)生設(shè)備相關(guān)性嚴(yán)重不良事件，6個(gè)月后經(jīng)食管超聲隨訪，未見血栓形成和封堵設(shè)備移位。在所有成功植入封堵器的患者中，腦卒中的年發(fā)生率為2.2%，以CHADS2評(píng)分為對(duì)照，腦卒中年復(fù)發(fā)率降低65%［22］。另一項(xiàng) El-Chami等［23］完成的研究對(duì)植入PLAATO的患者進(jìn)行了3年隨訪，根據(jù)CHADS2評(píng)分，該人群的腦卒中預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)為8.6%，而實(shí)際年腦卒中發(fā)生率為3%，由此帶來的患者受益和口服抗凝藥相近。由Block等［24］進(jìn)行的研究隨訪時(shí)間最長，通過5年的隨訪，研究者發(fā)現(xiàn)接受治療者的腦卒中/一過性腦缺血年發(fā)生率為3.8%，低于CHADS2評(píng)分預(yù)測值。令人遺憾的是，由于商業(yè)因素，PLAATO系統(tǒng)已從2006年開始退出了市場。

4.2 AMPLATZER系統(tǒng)

AMPLATZER系統(tǒng)的主體是由鎳鈦記憶合金做成，表面覆蓋聚酯片的一種雙盤狀封堵器，目前已有臨床研究評(píng)價(jià)了它在防止腦栓塞的價(jià)值。在亞太地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)早期研究納入了20例平均CHADS2評(píng)分為2.3的患者，其中19例成功植入封堵器，在1年的隨訪期中沒有腦栓塞發(fā)生［25］。Urena等［26］進(jìn)行的一項(xiàng)研究納入了52例患者，封堵術(shù)后服用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，平均隨訪20個(gè)月，有2例栓塞事件發(fā)生，低于CHA2DS2-VASc評(píng)分所預(yù)測的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，出血并發(fā)癥的發(fā)生率也低于HAS-BLED評(píng)分預(yù)測的出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 WATCHMAN系統(tǒng)

WATCHMAN封堵器由鎳鈦合金框架和倒鉤狀固定裝置組成，其左心房面有一層160 mm厚的聚乙烯薄膜。著名的PROTECT AF試驗(yàn)是目前唯一的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其納入了707例CHADS2評(píng)分至少為1的非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)以2∶1比例進(jìn)行左心耳封堵術(shù)和傳統(tǒng)華法林抗凝治療，平均隨訪2.3年，主要有效終點(diǎn)為腦卒中、系統(tǒng)性栓塞、心血管源性死亡，華法林治療組和封堵治療組的終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為4.3%和3.0%，數(shù)據(jù)分析顯示，左心耳封堵治療不劣于華法林。如果除外封堵術(shù)當(dāng)天的不良事件，封堵治療甚至優(yōu)于華法林治療［27］。而PROTECT AF的后續(xù)研究顯示，圍術(shù)期不良事件發(fā)生率可隨學(xué)習(xí)曲線降低［28］。由此可推測，在術(shù)者熟練掌握左心耳封堵術(shù)后，封堵治療有潛力超過華法林治療，但目前尚無充分證據(jù)支持這一結(jié)論。

5 心內(nèi)膜心外膜聯(lián)合途徑封堵左心耳

LARIAT系統(tǒng)和上述三種系統(tǒng)不同，它利用經(jīng)心內(nèi)膜和心外膜途徑聯(lián)合封閉左心耳。本系統(tǒng)主要由兩部分組成:可由經(jīng)皮途徑植入左心耳的球囊和經(jīng)心外膜途徑套扎左心耳的預(yù)打結(jié)線圈。球囊首先被送入左心耳腔中，經(jīng)食管超聲確定球囊位置之后送入套扎線圈，在充滿造影劑的球囊引導(dǎo)下，套扎線圈在左心耳頸部收緊，封閉左心耳。在一項(xiàng)臨床研究中，LARIAT系統(tǒng)的成功植入率為96%［29］。本方法手術(shù)結(jié)束即完成左心耳的完全封堵，患者術(shù)后無需口服抗凝藥;沒有異物的植入，避免了心臟穿孔、植入物移位、植入物感染、血栓形成及脫落等潛在并發(fā)癥。但本技術(shù)并不適用于有胸膜粘連、心耳結(jié)構(gòu)復(fù)雜、心臟轉(zhuǎn)位明顯的患者［30］。

6 小結(jié)

房顫人群的腦卒中預(yù)防仍主要以口服抗凝藥為主，非藥物治療手段也發(fā)展迅速，房顫根治術(shù)是病因治療。復(fù)發(fā)率偏高，對(duì)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的遠(yuǎn)期影響尚不完全明確，目前尚無任何非藥物治療手段能替代口服抗凝劑治療，但隨著技術(shù)的成熟，左心耳封堵術(shù)必將成為口服抗凝劑的補(bǔ)充、替代方法，甚至和口服抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用，使病人獲益。和經(jīng)皮左心耳封堵相比，外科手術(shù)的有效性證據(jù)更少，而經(jīng)皮封堵術(shù)的有效性也需要更多前瞻性、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。同時(shí)，左心耳封堵對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等方面的影響還需要進(jìn)一步研究。

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