張林葉 綜述

(蕪湖市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)于1972 年由 Tambe等［1］首次報道，此后隨著冠狀動脈造影(CAG)的普及，CSFP逐漸被心臟介入醫(yī)生所熟悉。但目前國內(nèi)外對產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因、發(fā)病機制及出現(xiàn)的臨床危害所進行的研究并不多，治療亦處于研究階段。本文就目前對CSFP的病因及發(fā)病機制做一綜述。

1 定義、流行病學(xué)及判斷標準

CSFP是指排除冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、冠狀動脈成型術(shù)后、CAG術(shù)中冠狀動脈內(nèi)氣體栓塞、心臟瓣膜病、結(jié)締組織病等因素外，在CAG中未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，而遠端血流灌注延遲的現(xiàn)象。臨床中，這樣的患者并不少見，因胸痛行CAG患者中1% ～ 7% 的患者證實存在 CSFP［2－3］。

目前CAG仍是診斷CSFP的唯一有效手段，采用校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)［4］計數(shù)來診斷。CTFC是計算靶血管近端有造影劑染色起至該血管末梢顯影所用曝光幀數(shù)，采集速度校正為30幀/s，冠狀動脈內(nèi)預(yù)先給予硝酸甘油。CTFC第一幀的判定:造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動脈起始部并接觸到血管壁的兩側(cè)，能見到造影劑開始前向運動;最后一幀的判定:造影劑進入到靶動脈末梢的標記性分支。計數(shù)時前降支和回旋支選右前斜加足位，右冠狀動脈取左前斜加頭位。因前降支較長，將前降支的幀數(shù)除以1.7，即為CTFC。正常造影劑全段染色計數(shù)幀數(shù)為14～28幀，如CTFC＞40幀為慢血流現(xiàn)象。

2 冠狀動脈慢血流病因

研究提示CSFP患者有多項獨立危險因素，主要致病的高危因素有多種:冠狀動脈慢血流患者與男性、肥胖者相關(guān)性大［5］，大部分有吸煙史，吸煙增加了CSFP的發(fā)生［6］;男性伴高同型半胱氨酸血癥時容易發(fā)生冠狀動脈慢血流［7－8］，且可能為 CSFP 的預(yù)測因子。多項研究證實尿酸水平增高是冠狀動脈慢血流形成的危險因素;Binak等［9］對28例CSFP患者分析后顯示糖耐量異常是CSFP的一個獨立致病因子;Ozcan等［10］研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的空腹血胰島素水平較正常對照組增高，胰島素水平與平均TIMI血流幀數(shù)密切相關(guān)。

血小板功能和形態(tài)異常也被證實存在于CSFP患者中，主要的發(fā)現(xiàn)來自于 G?k?e等［11］的研究中，研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者與正常對照者相比，血小板聚集率顯著升高，而血小板計數(shù)增多，可能其活化的血小板數(shù)目也相應(yīng)增加。Demir等［12］觀察發(fā)現(xiàn)CSFP患者血小板平均容積、嗜酸性粒細胞數(shù)量增加。近期報道提示CSFP患者血清總、直接和間接膽紅素水平顯著低于正常對照組［13］。

3 冠狀動脈慢血流的發(fā)病機制

迄今為止，關(guān)于CSFP確切的發(fā)病機制尚不清楚，很可能是多種因素共同作用的結(jié)果。其可能發(fā)病機制綜述如下。

3.1 CSFP可能為系統(tǒng)性疾病的一種臨床表現(xiàn)

有研究認為CSFP可能是冠狀動脈粥樣硬化早期的表現(xiàn)。Pekdemir等［14］通過血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)，CSFP患者心外膜血管存在彌漫性鈣化和內(nèi)膜增厚，同時血流儲備分數(shù)減低，與TIMI血流幀數(shù)呈負相關(guān)，支持動脈粥樣硬化可能是CSFP的發(fā)病機制。頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)被認為是全身動脈粥樣硬化的早期指標，Camsari等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者心外膜下冠狀動脈存在廣泛的鈣化，與對照組相比，CSFP患者CIMT明顯增加，CIMT與冠狀動脈內(nèi)中膜厚度明顯相關(guān)，TIMI血流幀數(shù)與CIMT及冠狀動脈內(nèi)中膜厚度明顯相關(guān)，表明動脈粥樣硬化可能是CSFP的發(fā)病機制之一。

Karakaya等［16］進一步研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者腦血流速度亦顯著降低。Arbel等［17］研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈慢血流患者視網(wǎng)膜小動脈的血流量較正常冠狀動脈流量明顯減少。Nie等［18］對131例 CSFP患者連續(xù)性觀察，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈局部解剖參數(shù)包括彎曲度指數(shù)(TI)和遠端動脈的分支數(shù)量是CSFP的獨立預(yù)測指標，表明冠狀動脈的解剖性質(zhì)也可能在CSFP的發(fā)病中發(fā)揮作用。基于這些數(shù)據(jù)，CSFP患者存在著廣泛的血管功能異常，我們假設(shè)CSFP不是一個孤立的疾病，而可能是廣義血管功能障礙的一部分體現(xiàn)。CSFP可能是由于冠狀動脈局部解剖特性和系統(tǒng)性疾病的病理生理因素相互作用的結(jié)果。

3.2 微血管功能失調(diào)及障礙

慢血流現(xiàn)象的主要原因傳統(tǒng)上被認為是微血管功能失調(diào)，它的證據(jù)來源于心肌組織病理活檢。Mangieri等［19］對慢血流患者的心肌活檢進行研究后發(fā)現(xiàn)細胞水腫、毛細血管損傷和微血管管腔變小，電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)存在細胞核形態(tài)不規(guī)則、核漿固縮等現(xiàn)象。他們推測以上改變使得遠端血流阻力增加從而導(dǎo)致了血流減慢。Rim等［20］發(fā)現(xiàn)慢血流患者的冠狀動脈阻力(平均動脈壓/冠狀竇血流量)比對照組明顯增加，同樣提示微血管的阻力增加是導(dǎo)致冠狀動脈血流減慢的原因，而他們更提出調(diào)節(jié)冠狀動脈舒縮的神經(jīng)緊張性升高導(dǎo)致微血管的痙攣是微血管血流阻力升高的原因。

3.3 內(nèi)皮細胞代謝功能障礙

正常功能的內(nèi)皮通過合成分泌內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)等多種血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管的舒縮，血管活性物質(zhì)的相對平衡穩(wěn)定對維持正常血管內(nèi)皮功能至關(guān)重要。Celebi等［21］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CSFP患者血漿ET－1水平明顯增高，且與冠狀動脈的血流速度呈負相關(guān)。Ta?olar等［22］研究亦發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，CSFP患者靜息狀態(tài)下血漿基礎(chǔ)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平較正常對照組降低，運動平板試驗后CSFP患者eNOS水平與TIMI呈負相關(guān)，提示CSFP患者存在內(nèi)皮功能障礙。ET－1能介導(dǎo)縮血管效應(yīng)，使血管平滑肌細胞外基質(zhì)增加，促進血管重構(gòu)，激活中性粒細胞對血管內(nèi)皮的黏附，促進炎性反應(yīng)，ET水平增高而NO水平降低，使舒縮血管物質(zhì)失衡，繼而引起內(nèi)皮功能障礙，可能是導(dǎo)致CSFP的重要原因。Li等［23］發(fā)現(xiàn)CSFP患者存在內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量減少現(xiàn)象，內(nèi)皮祖細胞數(shù)量的減少可能與CSFP的病理生理過程有關(guān)。

3.4 炎癥反應(yīng)機制

越來越多的證據(jù)表明炎癥在CSFP患者發(fā)病中起著重要作用。Cetin等［8］入選了49例CSFP患者，發(fā)現(xiàn)CSFP組高敏C反應(yīng)蛋白較對照組明顯升高，且與TIMI血流幀數(shù)呈明顯正相關(guān)。Yuksel等［24］發(fā)現(xiàn)CSFP患者甲皺微血管炎癥的存在和解剖學(xué)變化明顯高于正常人。炎性生物標志物中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白水平在 CSFP患者中亦明顯升高［25］。Turhan等［26］將血漿可溶解黏附分子，如細胞間黏附分子－1(ICAM－1)、血管細胞黏附分子－1(VCAM－1)和 E選擇素作為評估內(nèi)皮活化或炎癥的指標，研究顯示CSFP組血清ICAM－1、VCAM－1和E選擇素水平顯著高于對照組，TIMI血流幀數(shù)與血漿 ICAM－1、VCAM－1和E選擇素呈正相關(guān)，提示內(nèi)皮活化及炎癥可能參與了CSFP的發(fā)病過程，在CSFP的發(fā)生發(fā)展過程中可能起了重要作用。炎性因子可能是發(fā)生CSFP的通路。

CSFP患者炎癥反應(yīng)更多理解為內(nèi)皮細胞功能障礙的繼發(fā)結(jié)果，由這些因子介導(dǎo)的白細胞黏附及進一步發(fā)生的一系列反應(yīng)可導(dǎo)致內(nèi)皮功能進一步出現(xiàn)異常，而內(nèi)皮功能失常可能是最后導(dǎo)致CSFP患者出現(xiàn)心肌缺血的重要原因之一。

臨床病因數(shù)據(jù)表明，CSFP一個共同的基礎(chǔ)代謝綜合征的病理生理機制可能是內(nèi)皮功能障礙。吸煙可降低血漿胞外超氧化物歧化酶水平，產(chǎn)生過多的超氧陰離子使NO失活，吸煙可能發(fā)生冠狀動脈微血管功能異常及冠狀動脈痙攣，降低抗氧化物質(zhì)的水平，激活機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮收縮－舒張功能失衡［6］。脂肪組織是一活躍的內(nèi)分泌和旁分泌器官，能分泌大量的細胞因子和生物活性介質(zhì)，如脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子－α、白介素－6等，這些因子通過多種途徑引起動脈血管內(nèi)皮的損傷、細胞的遷移增殖和脂質(zhì)的沉積，促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展［27］。高同型半胱氨酸血癥對血管內(nèi)皮細胞有直接的毒性作用，可出現(xiàn)內(nèi)皮下血小板及凝固因子的暴露，增加細胞黏附，激活炎癥反應(yīng)。同型半胱氨酸抑制蛋白C活性，可通過減少內(nèi)源性NO的合成而降低生物獲得性，并增加氧自由基，如過氧化物陰離子和過氧化氫等的生成提高了內(nèi)源性NO的分解，使得冠狀動脈血流速度減慢［28］。尿酸的形成往往伴有氧自由基、過氧化氫等活性氧生成，參與炎癥反應(yīng)滅活NO，高尿酸水平可損傷血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不良，造成冠狀動脈血流緩慢［29］;其次高尿酸水平可促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)過氧化，增加和放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能，促使動脈粥樣硬化斑塊形成。高尿酸血癥患者尿酸結(jié)晶析出，沉積于血管內(nèi)皮，直接損傷血管內(nèi)膜，誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化。

3.5 遺傳變異

多項研究提示CSFP患者存在基因多態(tài)性，這種遺傳變異共同結(jié)果是出現(xiàn)微血管或內(nèi)皮功能障礙。Tang等［7］發(fā)現(xiàn)CSFP患者體內(nèi)同型半胱氨酸水平明顯升高與存在亞甲基四氫葉酸還原酶C677T多態(tài)性有關(guān)。Ekmekci等［30］發(fā)現(xiàn) CSFP患者較對照組存在eNOS4等位基因“a”概率更高，患者容易出現(xiàn)前降支、回旋支慢血流，提示等位基因“a”的存在可能是微血管內(nèi)皮功能障礙的危險因素之一。

4 結(jié)束語

CSFP的發(fā)病機制十分復(fù)雜，其中CSFP一個共同的基礎(chǔ)代謝綜合征的病理生理機制中心環(huán)節(jié)可能是內(nèi)皮功能障礙，進而引發(fā)微循環(huán)功能障礙。這種內(nèi)皮功能障礙是全身性的，提示可能是一種系統(tǒng)性疾病或免疫性疾病。因為冠狀動脈局部解剖的特殊性，CSFP可能是由于冠狀動脈局部特性和系統(tǒng)性的病理生理因素相互作用的結(jié)果，而CSFP可能是系統(tǒng)性血管功能障礙的一部分?？傊?，目前關(guān)于這方面的研究還十分有限，尚需大量的臨床試驗進一步揭示CSFP內(nèi)在的發(fā)病機制。

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