王國(guó)良 綜述 惠學(xué)志 審校

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 開封 475000)

1986年Murry 及其同事第一次發(fā)現(xiàn)在犬心臟40 min 的缺血再灌注前給予幾次間隔為5 min 的缺血再灌注可以明顯減輕隨后的心肌損害，表現(xiàn)為心肌梗死區(qū)體積減少、缺血后心肌功能恢復(fù)提高，這就是心肌缺血預(yù)適應(yīng)。1993年，Przyklenk 等［1］在犬的動(dòng)物模型中表明，遠(yuǎn)處血管的缺血預(yù)處理可以減少冠狀動(dòng)脈血管阻塞引起的心肌損傷。肢體缺血預(yù)處理是利用肢體短期亞致死量的缺血增加心肌對(duì)缺血的耐受。2002年，Kharbanda 等［2］發(fā)現(xiàn)肢體缺血預(yù)處理可以預(yù)防人體中缺血再灌注引起的內(nèi)皮功能損傷和在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中減少心肌梗死的程度。肢體缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)是通過(guò)其他血管的短暫缺血來(lái)減少冠狀動(dòng)脈缺血和缺血再灌注損傷對(duì)心肌的損害。肢體缺血預(yù)處理應(yīng)用止血帶造成肢體的缺血再灌注來(lái)提供對(duì)心肌的保護(hù)，因其簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，越來(lái)越受到重視?，F(xiàn)就肢體預(yù)處理對(duì)心肌保護(hù)的效應(yīng)、機(jī)制和在擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)患者中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 肢體缺血預(yù)處理在不同時(shí)期的保護(hù)效應(yīng)

肢體缺血預(yù)處理目前應(yīng)用較多的是無(wú)創(chuàng)性，通過(guò)將止血帶以不同的壓力捆綁上肢或下肢造成肢體的缺血再灌注。肢體缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)是通過(guò)肢體血管的反復(fù)缺血再灌注來(lái)增加心肌對(duì)冠狀動(dòng)脈缺血和缺血再灌注損傷的適應(yīng)。有研究表明，肢體缺血預(yù)處理可以在不同階段保護(hù)內(nèi)皮的缺血再灌注損傷(第一階段是從缺血開始至4 h 以內(nèi);第二階段是肢體缺血預(yù)處理24～48 h)，并且這種保護(hù)作用依賴于完整的自主神經(jīng)的功能［3］。在早期保護(hù)階段可以改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)使冠狀動(dòng)脈血流增加［4］，減少心肌梗死的面積，減少再灌注后心律失常的發(fā)生，改善心室功能。在第二階段可能與肢體缺血預(yù)處理上調(diào)心肌保護(hù)基因并抑制能造成缺血再灌注損傷的促炎因子的基因［5］。還可以抑制白細(xì)胞內(nèi)的促炎基因的表達(dá)［6］。

2 肢體缺血預(yù)處理的心臟保護(hù)機(jī)制

2.1 體液因子

在心臟的灌注模型中注入肢體缺血預(yù)處理后冠狀動(dòng)脈的流出物，可以使灌注心臟獲得心肌保護(hù)效應(yīng)［7］。肢體缺血預(yù)處理可以產(chǎn)生相對(duì)分子質(zhì)量小、疏水性、不易變性的心肌保護(hù)因子。此外，肢體缺血預(yù)處理在人體中產(chǎn)生的心肌保護(hù)因子可以對(duì)兔心臟和心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。肢體缺血預(yù)處理的保護(hù)效應(yīng)是跨種屬的［7］。肢體缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用部分可能是通過(guò)釋放內(nèi)源性物質(zhì)來(lái)產(chǎn)生心肌的保護(hù)作用。

2.2 腺苷和緩激肽

骨骼肌在短暫缺血后靜脈血內(nèi)的腺苷水平即升高，但是腺苷很快被內(nèi)皮和紅細(xì)胞消耗，導(dǎo)致血漿半衰期只有1.5 s［8］。有研究證實(shí)，腸系膜動(dòng)脈應(yīng)用腺苷可以產(chǎn)生類似于腸系膜動(dòng)脈缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)效應(yīng)，這種保護(hù)效應(yīng)在應(yīng)用神經(jīng)節(jié)阻滯劑后消失。也就是說(shuō)小腸缺血預(yù)處理局部產(chǎn)生的腺苷激活神經(jīng)途徑來(lái)導(dǎo)致心肌的A1和A3腺苷受體活化，使心肌增加對(duì)缺血的耐受［9］。靜脈輸入腺苷不僅是因?yàn)槠鋵?duì)心臟的直接作用，還包括通過(guò)激活神經(jīng)途徑來(lái)增加內(nèi)源性腺苷［10］。

緩激肽的作用類似于腺苷。緩激肽B2受體阻滯劑能取消腸缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用，而大鼠腸系膜動(dòng)脈內(nèi)注射緩激肽可產(chǎn)生類似腸缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用。這一作用可被預(yù)先應(yīng)用神經(jīng)節(jié)阻滯劑六甲雙胺所取消［11］。此外還支持緩激肽通過(guò)在缺血預(yù)處理模型中激活神經(jīng)途徑來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.3 阿片受體

納洛酮可以消除肢體缺血預(yù)處理后冠狀動(dòng)脈的流出物對(duì)灌注心臟的保護(hù)作用［7］。肢體缺血預(yù)處理的保護(hù)效應(yīng)需要激活阿片受體。在肢體缺血預(yù)處理的動(dòng)物模型中，應(yīng)用κ 阿片受體激動(dòng)劑強(qiáng)啡呔可以出現(xiàn)類似肢體預(yù)處理的心肌保護(hù)效應(yīng)，而應(yīng)用κ 阿片受體拮抗劑這種保護(hù)減弱。肢體缺血預(yù)處理伴有強(qiáng)啡呔的升高，說(shuō)明肢體缺血預(yù)處理可能通過(guò)激活κ 阿片受體產(chǎn)生心肌保護(hù)作用［12］。

2.4 神經(jīng)機(jī)制

研究表明，肢體缺血預(yù)處理是通過(guò)神經(jīng)、體液途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)的［13］。周圍神經(jīng)在心肌保護(hù)的遠(yuǎn)距離傳導(dǎo)中起著重要的作用。直接或間接刺激周圍神經(jīng)可以產(chǎn)生類似于肢體缺血預(yù)處理的有心臟保護(hù)作用的物質(zhì)對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用［14］。肢體缺血預(yù)處理使肌肉組織的pH 值下降刺激辣椒素受體敏感的神經(jīng)元來(lái)激活傳入神經(jīng)通路。心臟傳入神經(jīng)的C 和Aδ纖維有非選擇的陽(yáng)離子通道辣椒素受體。此外，熱也能激活辣椒素受體［15］。有動(dòng)物研究，疼痛刺激和腹壁局部應(yīng)用辣椒素都會(huì)產(chǎn)生縮小心肌梗死面積的心肌保護(hù)效應(yīng)。肢體缺血預(yù)處理產(chǎn)生的疼痛也可使辣椒素刺激感覺神經(jīng)［16］。疼痛刺激感覺產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用需要脊神經(jīng)的傳導(dǎo)、心臟感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)的激活［16］。直接刺激坐骨神經(jīng)和應(yīng)用辣椒素刺激傳入神經(jīng)的c 纖維會(huì)類似肢體缺血預(yù)處理產(chǎn)生對(duì)心肌有保護(hù)作用的體液因子［14］。

遠(yuǎn)處組織的感覺信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)對(duì)目標(biāo)器官傳達(dá)保護(hù)信號(hào)。感覺神經(jīng)通路在肢體缺血預(yù)處理的作用已經(jīng)證實(shí)，傳出神經(jīng)的作用還不是十分清楚。動(dòng)物缺血再灌注模型中，刺激迷走神經(jīng)不僅可以通過(guò)煙堿樣受體不依賴毒蕈堿受體減少心肌梗死面積。還可以減少巨噬細(xì)胞、凋亡細(xì)胞的數(shù)量，并降低促炎因子的水平［17］。

2.5 炎癥介質(zhì)

基因芯片技術(shù)檢測(cè)肢體缺血預(yù)處理人體中白細(xì)胞基因表達(dá)的變化，肢體缺血預(yù)處理可以抑制白細(xì)胞促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)。白細(xì)胞在處理后的15 min 內(nèi)尤其是處理后24 h 明顯抑制白細(xì)胞的細(xì)胞因子合成，白細(xì)胞的趨化、黏附、遷移作用和凋亡［6］。肢體缺血預(yù)處理產(chǎn)生的心肌保護(hù)因子腺苷，可以通過(guò)抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)白介素-12 和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，增加抗炎介質(zhì)白介素-10 的生成［18］。在動(dòng)物的心肌細(xì)胞證實(shí)，肢體缺血預(yù)處理的24 h 后可以有心肌保護(hù)和抗氧化應(yīng)激的基因表達(dá)上調(diào)，抑制促炎因子的表達(dá)。肢體缺血預(yù)處理可以使有心肌保護(hù)作用的熱休克蛋白70 增加［5］。

2.6 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

通過(guò)蛋白激酶C 途徑活化線粒體ATP 敏感性鉀通道，可以減少心肌再灌注時(shí)鈣離子的攝取減輕鈣離子超載并維持線粒體的完整性［19］。蛋白激酶C 途徑還可作用于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔。在缺血預(yù)處理過(guò)程中，蛋白激酶C 可以和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔結(jié)合，阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放從而抑制缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡［20］。

3 肢體缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用

肢體缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用首先是2006年在37例先天性心臟病兒童的修復(fù)手術(shù)前，進(jìn)行肢體缺血預(yù)處理是通過(guò)止血帶造成下肢4 個(gè)循環(huán)的間隔為5 min的缺血再灌注處理。肢體缺血預(yù)處理不僅降低手術(shù)后肌鈣蛋白升高的水平，減少正性肌力藥物的應(yīng)用［21］。肢體缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用也不是一致的。有薈萃分析表明肢體缺血預(yù)處理可以減少心臟手術(shù)患者術(shù)后12 h 肌鈣蛋白的升高，納入的文章雖然有異質(zhì)性，但整體結(jié)果認(rèn)為肢體缺血預(yù)處理是有利于心肌保護(hù)［22］。在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者中可以抑制肌鈣蛋白的升高，但對(duì)腎功能的保護(hù)和縮短住院時(shí)間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。肢體缺血預(yù)處理可能對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)。

PCI 是容易被患者接受、不良反應(yīng)較少的冠心病治療的重要手段。但是擇期PCI(elective PCI)術(shù)后常伴有肌鈣蛋白升高，提示有心肌損傷。有研究表明在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后肌鈣蛋白升高不但有較高的不良心血管事件的發(fā)生率，還可能與患者較差的預(yù)后有關(guān)［24］。肢體缺血預(yù)處理在中低危險(xiǎn)因素患者中的應(yīng)用是有爭(zhēng)議的。在擇期PCI 患者中，單側(cè)上肢3 個(gè)循環(huán)的間隔為5 min 的肢體缺血預(yù)處理可以減少介入后心肌酶的升高或介入后心肌梗死的發(fā)生率［25-27］，并可以減少6 個(gè)月或6年后心血管事件的發(fā)生率［26，28］。然而一項(xiàng)小樣本的研究顯示雙上肢的3 個(gè)循環(huán)的間隔為5 min 的肢體缺血預(yù)處理并不能減少心肌酶的水平［29］。有研究表明下肢3 個(gè)循環(huán)的間隔為5 min 的肢體缺血預(yù)處理雖不能降低心肌酶的水平，但可以降低介入后心肌梗死的發(fā)生率［30］。在一項(xiàng)上肢的3 個(gè)循環(huán)的間隔為3 min 的肢體缺血預(yù)處理不能降低介入后心肌梗死的發(fā)生率［31］。這些研究應(yīng)用不同肢體缺血預(yù)處理的方案如:缺血預(yù)處理的部位、缺血再灌注的次數(shù)和間隔時(shí)間，此外，心肌損傷監(jiān)測(cè)指標(biāo)和時(shí)間點(diǎn)不同。這需要更多大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

4 小結(jié)

肢體缺血預(yù)處理通過(guò)將止血帶以不同的壓力捆綁上肢或下肢造成肢體的缺血再灌注，來(lái)減少冠狀動(dòng)脈血流異常引起的心肌損傷。肢體缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)通過(guò)器官之間的相互作用來(lái)產(chǎn)生對(duì)心肌的保護(hù)，增加心肌對(duì)缺血的耐受。肢體缺血預(yù)處理的機(jī)制還不是十分清楚。肢體缺血預(yù)處理可能通過(guò)神經(jīng)、體液途徑導(dǎo)致心肌線粒體ATP 敏感性鉀通道開放、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔關(guān)閉，來(lái)對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。肢體缺血預(yù)處理還能影響心肌、白細(xì)胞的基因表達(dá)。肢體缺血預(yù)處理的臨床試驗(yàn)有不一致的結(jié)果，最近的試驗(yàn)表明其有心肌保護(hù)作用。在擇期PCI 患者應(yīng)用肢體缺血預(yù)處理可以減少支架植入術(shù)后肌鈣蛋白的升高和介入后心肌梗死的發(fā)生率。肢體缺血預(yù)處理在選擇PCI 的應(yīng)用需要多中心大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)。肢體缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用，方法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、可操作性強(qiáng)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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