崔圓 張愛文 孫宏超 綜述 侯瑞田 金鳳表 審校

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德 067000)

高血壓與糖尿病均為常見病、多發(fā)病，其患病人數(shù)正隨著人口老齡化及生活方式的改變而迅速增加，中國有28%～40%的高血壓患者同時患有糖尿病，在發(fā)達(dá)國家，年齡＞40 歲、同時患有高血壓與糖尿病的患者近40%。高血壓合并糖尿病是心血管疾病的主要危險因素，對心、腦、腎、眼等靶器官的危害性具有乘積效應(yīng)［1-2］，因而高血壓合并糖尿病的患者有著相當(dāng)高的病死率。同時，高血壓合并糖尿病的患者常伴有代謝和血壓節(jié)律性紊亂以及對降壓藥物的敏感性低等，增加血壓控制的困難，且當(dāng)前高血壓防治措施知曉率、治療率及控制率低［3］。UKPDS、ADVANCE、ACCORD等多項(xiàng)研究證實(shí)，嚴(yán)格控制血壓比嚴(yán)格控制血糖的治療能更有效地改善心血管預(yù)后。所以，強(qiáng)化降壓治療是關(guān)鍵。現(xiàn)就目前高血壓合并糖尿病的血壓控制治療進(jìn)展綜述如下。

1 高血壓合并糖尿病的升壓機(jī)制

目前高血壓合并糖尿病的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥、脂代謝異常、肥胖、遺傳及某些環(huán)境因素有關(guān)。有研究顯示，氧化應(yīng)激和炎癥產(chǎn)物造成的內(nèi)皮功能失調(diào)和血管損傷在疾病的發(fā)生發(fā)展中起了重要的推動作用［4］。最近研究發(fā)現(xiàn)抵抗素作用于炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙，并介導(dǎo)胰島素的抵抗，從而參與高血壓及糖尿病的發(fā)病機(jī)制。Takata 等［5］對210 例糖尿病和/或高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病伴高血壓的患者血清抵抗素水平顯著高于單一疾病患者，提示抵抗素是糖尿病患者高血壓的獨(dú)立預(yù)測因素。

目前認(rèn)為1 型糖尿病患者并發(fā)的高血壓屬于腎性高血壓，而胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥是2 型糖尿病合并高血壓的主要機(jī)制，Reaven 推測高胰島素血癥通過下列機(jī)制導(dǎo)致高血壓［6］:(1)增加Na+吸收率;(2)過度興奮交感神經(jīng);(3)轉(zhuǎn)移陽離子至血管平滑肌細(xì)胞內(nèi);(4)內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張功能減退;(5)強(qiáng)化血管平滑肌細(xì)胞的分裂增殖功能。

近年分子生物學(xué)發(fā)展也證實(shí)了高血壓與糖尿病的病因?qū)W聯(lián)系。G 蛋白β3 基因C825T 的多態(tài)性與高血壓有關(guān)，該基因?qū)е碌纳龎簷C(jī)制非常類似于高胰島素血癥所致的高血壓，且與肥胖及胰島素抵抗有密切聯(lián)系。基因Calpain10GG 的攜帶者明顯表現(xiàn)為胰島素抵抗。由此可見，胰島素抵抗是2 型糖尿病合并高血壓發(fā)病的重要影響因素之一。國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮合成酶(CYP11B2)與肥胖及炎癥因子有一定的內(nèi)在相關(guān)性，其基因的多態(tài)性影響醛固酮的分泌，并參與氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)［7］(如上調(diào)核因子-κB)，促進(jìn)血壓升高，成為近年來高血壓發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

2 高血壓合并糖尿病的血壓控制目標(biāo)值

降壓的最終目標(biāo)是最大程度地減少心腦血管事件，降壓達(dá)標(biāo)是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要措施。中國高血壓防治指南2010 版推薦一般高血壓合并糖尿病的患者血壓以130/80 mm Hg(1 mm Hg =0.133 3 kPa)為最理想水平，與2003年美國成人高血壓治療指南(JNC7 指南)建議一致。而歐洲高血壓新指南把目標(biāo)值定在140/85 mm Hg 以下。SHEP、Syst-Eur、UKPDS均證實(shí)將糖尿病患者的收縮壓控制在150 mm Hg 以下顯著改善心血管預(yù)后，但進(jìn)一步降低到140 mm Hg以下的臨床獲益尚未建立，據(jù)此2014年美國成人高血壓治療指南(JNC8 指南)提出血壓目標(biāo)值應(yīng)降至140/90 mm Hg 以下［8］。ACCORD 試驗(yàn)顯示強(qiáng)化治療(收縮壓＜120 mm Hg)與標(biāo)準(zhǔn)治療(收縮壓＜140 mm Hg)相比，主要心血管事件復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率并無差別［9］。因此，降壓治療宜適度，應(yīng)該“個體化”。

3 高血壓合并糖尿病的降壓治療

對高血壓合并糖尿病的患者進(jìn)行降壓治療過程中，需注意以下幾方面:(1)合理改變患者的生活方式，嚴(yán)格控制飲食情況;(2)早期治療，高血壓合并糖尿病是導(dǎo)致腎病并發(fā)的重要影響因素，高血壓會增加患糖尿病腎病的危險性［10］，須早期治療;(3)聯(lián)合用藥，最佳的高血壓治療表明，聯(lián)合治療可使患者達(dá)到理想的血壓水平［11］。聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮兩種不同血管活性藥物的作用，產(chǎn)生協(xié)同作用，起到更好的降壓效果。

3.1 非藥物治療

非藥物治療以生活方式治療為主，目的在于降低血壓，控制其他危險因素及并存臨床情況，包括控制體質(zhì)量、飲食干預(yù)、適當(dāng)運(yùn)動、戒煙限酒等。

非藥物降壓方法尚有頸動脈壓力感受器的電刺激療法、腦深部刺激法和腎交感神經(jīng)消融術(shù)，其中有臨床研究證明腎交感神經(jīng)消融術(shù)通過降低交感神經(jīng)活性降壓，并改善糖代謝及腎功能，使伴有糖代謝異常的頑固性高血壓患者雙重受益［12］。但臨床試驗(yàn)證實(shí)降壓效果可維持3年，更長時間的手術(shù)降壓效果及能否減少心血管病風(fēng)險有待研究探討。尚有通過外科干預(yù)措施創(chuàng)建動靜脈瘺和神經(jīng)血管減壓術(shù)，使一些嚴(yán)重頑固性高血壓患者血壓下降(可能是通過降低中樞交感神經(jīng)過度激活)，但此療效在2年后將逐漸減弱。如此有創(chuàng)降壓方法只限用于頑固性高血壓患者。

3.2 藥物治療

3.2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)以降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，逐步舒張外周血管降壓，同時可減少糖尿病腎病蛋白的產(chǎn)生量，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化，起到胰島素抵抗和糖代謝正?；饔?，對糖尿病患者腎臟有保護(hù)作用［13］。

3.2.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)選擇性作用于血管緊張素Ⅱ1 型受體，通過抑制血管收縮，減少血容量及兒茶酚胺的釋放，抑制血管平滑肌增殖，起到明顯降壓作用［14］，并有抑制心室重塑、緩解胰島素抵抗、延緩腎臟受損的作用。其降壓效果與程度可能有劑量及時間依賴性，與患者所屬種族及年齡、性別差異關(guān)系不大［15-16］。阿齊沙坦酯作為第8 個ARB 類藥物問世，它是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間被水解為阿齊沙坦，阿齊沙坦是一種血管緊張素Ⅱ1 型受體拮抗劑，關(guān)于阿齊沙坦酯對收縮壓作用的對比研究表明，阿齊沙坦酯優(yōu)于纈沙坦與雷米普利，略優(yōu)于奧美沙坦。此外，阿齊沙坦+ 氯噻酮聯(lián)合用藥的效果更佳。其復(fù)方制劑edaybyclor 已被批準(zhǔn)用于很可能需多種抗高血壓藥物治療才能達(dá)到血壓控制目標(biāo)的高血壓患者。2009年美國糖尿病學(xué)會建議將ACEI、ARB作為首選的降壓藥，中國高血壓指南也推薦ARB 類藥物作為高血壓合并糖尿病及微量蛋白尿的適應(yīng)證。

3.2.3 β 受體阻滯劑

β 受體阻滯劑通過降低心排血量、抑制腎素釋放以及降低交感輸出等機(jī)制發(fā)揮降壓作用。該藥可引起脂質(zhì)代謝紊亂，加重胰島素抵抗，掩蓋低血糖反應(yīng)。但有大量研究提示，β1受體選擇性越高，血壓控制越好，且對糖代謝無明顯影響［17］，如比索洛爾。第三代β 受體阻滯劑奈必洛爾是一種強(qiáng)效的β 受體阻滯劑，對β1受體阻滯作用強(qiáng)度為β2受體的290 倍，且β1受體選擇性大約是比索洛爾的3.5 倍。其可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。臨床上可用于降血壓(降壓谷峰比為90%)，降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲備，且不抑制心功能。連續(xù)使用不會有耐藥性，對糖代謝影響?。?8］。2014年美國高血壓學(xué)會年會公布的一項(xiàng)納入41 例高血壓患者的藥物降壓研究表明，與氨氯地平/美托洛爾相比，氨氯地平/奈必洛爾在降低24 h 動態(tài)血壓方面具有優(yōu)勢，并且致患者足踝部水腫程度較輕。JNC8 指南降低了該類藥物的應(yīng)用地位，但在中國仍是一線降壓藥。但β 受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合不宜用于糖尿病高危患者。

3.2.4 利尿劑

利尿劑是一種高效降壓藥，常為降壓復(fù)方制劑的組成部分，但因其對糖脂代謝影響較大，易產(chǎn)生低血糖，引起電解質(zhì)紊亂而慎用于糖尿病合并高血壓患者的降壓治療。Jamerson 等［19］研究表明，小劑量利尿劑與其他降壓藥物如ARB 聯(lián)合治療，具有協(xié)同降壓作用，心血管不良事件發(fā)生率低。歐美許多臨床試驗(yàn)如EWPHE、STOP 等也發(fā)現(xiàn)小劑量噻嗪類利尿劑比大劑量能更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，且對糖脂、電解質(zhì)代謝無不良影響。

3.2.5 鈣拮抗劑

鈣拮抗劑(CCB)選擇性作用于血管平滑肌及心肌細(xì)胞膜，通過降低通透性而減少鈣離子內(nèi)流，降低外周血管阻力，使血壓下降。有實(shí)驗(yàn)證明，大部分以常規(guī)劑量使用時，對糖代謝無不良影響，并具有保護(hù)心肌與抗動脈粥樣硬化作用。但大劑量接受短效二氫吡啶類鈣拮抗劑治療的患者，其糖耐量有可能惡化。Rothwell 等［20］認(rèn)為，對高血壓合并糖尿病的患者采用ARB、β 受體阻滯劑、ACEI 等藥物治療無效后，可選擇CCB 作為長效降壓藥物。有研究證明ARB 聯(lián)合CCB 是優(yōu)秀組合［21］，特別是對伴有高尿酸血癥患者作用效果顯著。

3.2.6 α1受體阻滯劑

因該藥常出現(xiàn)“首劑暈厥”現(xiàn)象，長期應(yīng)用易耐藥，且至今缺乏前瞻性大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究證實(shí)此類藥物能降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率，故目前仍不作為降壓治療的初始用藥。有學(xué)者研究表明，哌唑嗪對糖耐量無不良影響，還可增強(qiáng)胰島素對葡萄糖的反應(yīng)，具有輕度降糖作用，且可明顯改善脂質(zhì)代謝，減少冠心病風(fēng)險。尚有研究證明具備α 受體阻滯作用的交感神經(jīng)能受體阻滯劑如卡維地洛對代謝不僅無不良影響，還有改善代謝的傾向，也許是高血壓合并糖尿病患者的另一個理想選擇［22］。但部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，α1受體阻滯劑在降壓的同時會增加心力衰竭危險性。因此，α1受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病治療的臨床應(yīng)用還有待探討。

4 降壓藥物的新進(jìn)展

4.1 腎素抑制劑

臨床上以阿力吉侖為代表，它是一種降壓效果隨劑量增加而增強(qiáng)的藥物。由于其只影響腎素的活性，不影響腎素的合成，因此不會反射性引起腎素增多。動物實(shí)驗(yàn)顯示其具有保護(hù)心腎、穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞及抗動脈粥樣硬化的作用。兩項(xiàng)關(guān)于阿利吉侖對高血壓的心腦血管等事件作用的試驗(yàn)ALTITUDE 及APOL LO已被終止。ALTITUDE 試驗(yàn)首次在8 561 例高血壓合并2 型糖尿病和腎臟損害的心腦血管高?；颊咧袑Π⒗獊鲞M(jìn)行了1年以上的觀察，評估在最佳心血管治療(其中包括ACEI 和ARB)基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖能否降低2 型糖尿病患者心血管和腎臟事件的發(fā)生率。因試驗(yàn)組患者不良事件(非致死性存在、腎臟并發(fā)癥、高鉀血癥和低血壓)增加且未觀察到患者明顯獲益而被提前終止［23］。ESC 建議，對于高心腎事件風(fēng)險的2 型糖尿病患者，不支持在標(biāo)準(zhǔn)治療方案腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上加用阿利吉侖。

4.2 血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑

最近有一項(xiàng)關(guān)于比較LCZ696 和纈沙坦對輕中度高血壓患者的降壓效果的研究［24］。該研究納入了1 328例輕～中度高血壓患者，它們被隨機(jī)、雙盲地分為LCZ696 100 mg、200 mg 或400 mg，纈沙坦80 mg、160 mg 或320 mg，AHU377 200 mg，以及安慰劑組，療程為8 周。研究發(fā)現(xiàn)在LCZ696 各劑量組與相應(yīng)纈沙坦劑量組比較中，采用LCZ696 治療后的平均坐位舒張壓比纈沙坦有更顯著的降低。LCZ696 耐受性較好，未見有血管性水腫及死亡病例報告，并有大型研究證實(shí)其可顯著改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后。

4.3 選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

依普利酮可有效作用于低腎素和鹽敏感性高血壓，包括難治性高血壓［25］。多項(xiàng)研究評估其降壓作用呈劑量依賴性，50～400 mg/d 的劑量可使收縮壓降低4～15 mm Hg。相比于螺內(nèi)酯具有高選擇性、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)證明依普利酮單藥及與其他藥物聯(lián)合治療可顯著降低血壓，呈量效反應(yīng)，并可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，有效減低心力衰竭患者的總病死率和心血管死亡［26］。Schafer 等研究發(fā)現(xiàn)依普利酮通過減少過氧化物質(zhì)形成和一氧化氮生物利用度可改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能，證明在有血管功能障礙的糖尿病患者治療上可成為一種有效的措施。Resch 等研究發(fā)現(xiàn)，依普利酮和肼屈嗪可降低朱克肥胖糖尿病大鼠的血壓，但對于血管鈣化的控制，依普利酮顯示出明顯的優(yōu)勢。McMurray 等［27］一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉研究確定了依普利酮對成人高血壓中胰島素作用的影響，研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖或治療之間空腹胰島素及整體胰島素敏感性，在依普利酮與多沙唑嗪作用下無差異。該研究給出了依普利酮對胰島素作用于高血壓非糖尿病患者的中性效果可信的證據(jù)。

4.4 內(nèi)皮素受體A 拮抗劑

內(nèi)皮素系統(tǒng)在高血壓的病理生理中起重要作用。研究證明達(dá)盧生坦對A 型內(nèi)皮素受體有高選擇性，口服有效且作用時間長，因此可用于長期降壓治療，是治療頑固性高血壓的亮點(diǎn)［28］。其每日劑量在300 mg以內(nèi)有較好的耐受性，主要不良反應(yīng)有外周水腫、頭痛、頭暈、鼻咽炎、胃腸炎等。最近一項(xiàng)涉及117 個中心，入選379 例難治性高血壓患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究［29］表明達(dá)盧生坦對頑固性高血壓有顯著作用。

4.5 氨基肽酶A 抑制劑

有研究證實(shí)大腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)存在的氨基肽酶A 參與血管緊張素Ⅲ的新陳代謝，并證實(shí)血管緊張素Ⅲ在控制血壓方面起到了重要作用，從而腦氨基肽酶A 成為治療血壓的潛在靶點(diǎn)，并興起了一系列氨基肽酶A 抑制劑的研究，如RB150。進(jìn)一步有研究證實(shí)其抑制劑EC33 主要通過抑制抗利尿激素的釋放，減少血容量及抑制交感神經(jīng)的興奮，減少血管阻力而降壓［30］。

此外，新型降壓藥(一氧化氮供體、血管加壓素拮抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、醛固酮合成酶抑制劑、肌酸激酶抑制劑等)尚處于研究的早期階段［31］。

5 結(jié)語

高血壓和糖尿病是危害人類健康的兩大疾病，有許多共同發(fā)病機(jī)制及危險因素被認(rèn)為是同源性疾病。臨床應(yīng)根據(jù)患者的具體病情、機(jī)體耐受情況、合并癥以及藥物不同藥理作用，綜合考慮患者年齡、種族等因素，選擇依從性好，對血糖、血脂及糖尿病并發(fā)癥影響小的降壓藥物，并指導(dǎo)改變不良生活方式，達(dá)到改善機(jī)體代謝，實(shí)現(xiàn)早期降壓達(dá)標(biāo)，長期平穩(wěn)控制血壓，減少血壓變異，有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥的目的。

［1］Zhang Y，ZhangX，Liu I，et al.Effects of individual risk factors on the residual risk of cardiovascular events in a population of treated Chinese patients with hypertension:data from the Felodipine Event Reduction(FEVER)study［J］.J Hypertens，20l0，28(10):2016-2025.

［2］Seholze J，Alegria E，F(xiàn)erri C，et al.Epidemiological and economic burden of metabolic syndrome and its consequences in patients with hypertension in Germany，Spain and Italy:a prevalence-based model［J］.BMC Public Health，2010，10:529-540.

［3］Kjeldsen SE，Messerli FH，Chiang CE，et al.Are fixed-dose combination antihypertensives suitable as first-line therapy［J］.Curr Med Res Opin，2012，28(10):1685-1697.

［4］Cheung BM，Li C.Diabetes and hypertension:is there a common metabolic pathway?［J］.Curr Atheroscler Rep，2012，14(2):160-166.

［5］Takata Y，Osawa H，Kurata M，et al.Hyperrresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes［J］.Hypertension，2008，51(2):534-539.

［6］Kintscher U，Marx N，Martus P，et al.Effect of high-dose valsartan on inflammatory and lipid parameters in patients with type 2 diabetes and hypertension［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，89(3):209-215.

［7］Queisser N，Schupp N.Aldosterone，oxidative stress，and NF-κB activation in hypertension-related cardiovascular and renal diseases［J］.Free Radic Biol Med，2012，53(2):314-327.

［8］James PA，Oparil S，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)［J］.JAMA，2014，311(5):507-520.

［9］ACCORD Study Group，Cushman WC，Evans GW，et al.Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus［J］.N Engl J Med，2010，362(17):1575-1585.

［10］Suzuki K，Aizawa Y.Evaluation of dosing time-related anti-hypertensive efficacy of valsartan in patients with type 2 diabetes［J］.Clin Exp Hypertens，2011，33(1):56-62.

［11］Gradman AH，Parise H，Lefebvre P，et al.Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients:a matched cohort study［J］.Hypertension，2013，61(2):309-318.

［12］Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al.Effect of renal sympathetic denervation glucose metabolism in patients with resistant hypertention:a pilot study［J］.Circulation，2011，123(18):1940-1946.

［13］Ruggenenti P，Remuzzi G.Time to abandon microalbuminuria［J］.Kidney Int，2006，70(7):1214-1222.

［14］Lee JM，Kim JH，Son HS，et al.Valsartan increases circulating adiponectin levels without changing HOMA-IR in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension［J］.J Int Med Res，2010，38(1):234-241.

［15］van der Niepen P，Woestenburg A，Brie H，et al.Effectiveness of valsartan for treatment of determinants and outcomes(the PREVIEW study)［J］.Ann Pharmacother，2009，43(5):849-861.

［16］Belousov IuB，Shestakova MV，Belousov DIu.Econornics of nephroprotection in arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus［J］.Kardiologiia，2008，48(12):14-19.

［17］Wang B，Song WH，Liu GZ，et al.The effect long-term administration of a selective beta l blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus［J］.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2005，44(7):503-505.

［18］Cheng JW.Nebivolol:a third-generation β-blocker for hypertension［J］.Clin Ther，2009，31(3):447-462.

［19］Jamerson K，Bakris GL，Weber MA，et al.Benazepril plus amlodipineor hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients［J］.N Engl J Med，2008，359(23):2417-2428.

［20］Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Effects of β blockers and calcium channel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke［J］.Lancet Neurol，2010，9(5):469-480.

［21］Sharma AM，Bakris G，Neutel JM，et al.Single-pill combination of telmisartan/amlodipine versus amlodipine monotherapy in diabetic hypertensive patients:an 8-week randomized，parallel-group，double-blind trial［J］.Clin Ther，2012，34(3):537-551.

［22］Bakris GL，F(xiàn)onseea V，Katholi RE，et al.Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2004，292(18):2227-2236.

［23］Parving HH，Brenner BM，McMurray JJ，et al.Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2012，367(23):2204-2213.

［24］Kario K，Sun N，Chiang FT，et al.Efficacy and safety of LCZ696，a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor，in Asian patients with hypertension:a randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］.Hypertension，2014，63(4):698-705.

［25］Epstein M，Calhoun DA.Aldosterone blockers(mineralocorticoid receptor antagonism)and potassium-sparing diuretics［J］.J Clin Hypertens(Greenwich)，2011，13(9):644-648.

［26］Pelliccia F，Patti G，Rosano G，et al.Efficacy and safety of eplerenone in the management of mild to moderate arterial hypertension:systematic review and meta-analysis［J］.Int J Cardiol，2014，177(1):219-228.

［27］McMurray EM，Wallace IR，Ennis C，et al.Effect of eplerenone on insulin action in essential hypertension:a randomised，controlled，crossover study［J］.J Hum Hypertens，2014，28(10):575-578.

［28］Enseleit F，Lüscher TF，Ruschitzka F.Darusentan，a selective endothelin A receptor antagonist，for the oral treatment of resistant hypertension［J］.Ther Adv Cardiovasc Dis，2010，4(4):231-240.

［29］Weber MA，Black H，Bakris G，et al.A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension:a randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2009，374(9699):1423-1431.

［30］Gao J，Marc Y，Iturrioz X，et al.A new strategy for treating hypertension by blocking the activity of the brain renin-angiotensin system with aminopeptidase A inhibitors［J］.Clin Sci (Lond)，2014，127(3):135-148.

［31］Mancia G，F(xiàn)agard R，Narkiewicz K，et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)and of the European Society of Cardiology (ESC)［J］.J Hypertens，2013，31(7):1281-1357.