趙 靜綜述，李法琦審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年科，重慶 400016）

新藥LCZ696在心血管疾病中的研究進展

趙 靜綜述，李法琦審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年科，重慶 400016）

高血壓； 心力衰竭； LCZ696； 血管經(jīng)張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑

心血管疾病是一個全球性健康問題，包括高血壓、心肌梗死、心力衰竭等。全球有近2 600萬心力衰竭患者，美國有500～600百萬，在美國和歐洲每年有超過100萬人需住院治療[1]；而在中國，心力衰竭患者至少有450萬，病死率高，預后較差[2]。近年來，國內(nèi)外對心力衰竭治療主要推崇以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）為基礎(chǔ)的抗心力衰竭藥物“金三角”，即ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，在此基礎(chǔ)上輔以其他抗心力衰竭藥物治療[3]。但盡管如此，心力衰竭Ⅲ～Ⅳ期患者仍然面臨高病死率和高再入院率的難題。新藥LCZ696作為首個血管緊張素受體（angiotensin receptor）和腦啡肽酶（neprilysin）雙重抑制劑，在降壓及心力衰竭治療上均取得了良好的臨床試驗效果，且似乎在心肌梗死、腎臟保護方面也有獲益趨勢。該藥或可成為未來心血管疾病治療尤其是心力衰竭治療的又一大突破。

1 LCZ696 的藥理及作用機制

1.1 LCZ696的分子及生物活性 LCZ696是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體AHU377以1∶1的比例構(gòu)成的新型單分子物質(zhì)。其相對分子質(zhì)量為0.844×103，分子式為C48H55N6O83-。

LCZ696口服給藥可劑量依賴地使SD大鼠心房利鈉肽增加，同樣，在高血壓雙轉(zhuǎn)基因鼠中劑量依賴地降壓。在1項健康志愿者參與的隨機雙盲空白對照試驗（n=80）中，分別單次（200～1 200 mg）和多次（每次50～900 mg，持續(xù)14 d）給予LCZ696口服，結(jié)果顯示，纈沙坦的血漿濃度迅速達到高峰（1.6～4.9 h），AHU377（0.5～ 1.1 h）激活為其活性狀態(tài)LBQ657（1.8～3.5 h）[4]。有研究結(jié)果顯示，LCZ696比纈沙坦單用的降壓效果更優(yōu)[5]。

1.2 LCZ696的作用機制 LCZ696為血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，其在血清中以纈沙坦及AHU377的活性成分LBQ657發(fā)揮作用[6]。

心力衰竭時，機體通過多種機制代償保證維持心臟泵功能，有Frank-Starling機制、心肌肥厚、神經(jīng)-體液-細胞因子代償機制及心室重構(gòu)[7]。這些代償機制中有的開始可能是一種保護，繼而對心臟、循環(huán)產(chǎn)生有害作用，如腎素-血管緊張素-醛酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）激活[8]。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是RASS中最主要的活性成分，主要與AT結(jié)合起作用。1型血管緊張素受體（AT1）主要分布于腎臟、心臟、血管平滑肌細胞、腦等，與AngⅡ結(jié)合后產(chǎn)生對心血管不利結(jié)果，主要為引起血管收縮、鈉潴留、內(nèi)皮素分泌增加、血管加壓素釋放增加，激活交感神經(jīng)活動，刺激心臟細胞肥大、血管生成及纖維化等推進心力衰竭發(fā)展，同時還可增加心肌收縮性，導致心律失常，刺激纖溶酶原激活物抑制劑1，刺激過氧化物生成[9]。LZC696中有效活性成分之一，即纈沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑（ARB），通過抑制AT1而阻斷AngⅡ與AT1反應。同時，因為AT1的封鎖，AngⅡ濃度增高，而增高的AngⅡ與ATⅡ結(jié)合產(chǎn)生與AT1相反的結(jié)果[10]。

雖然心力衰竭治療干預的重點一直是在阻斷RAAS、SNS等有害的反應通路，但心力衰竭過程中也激活了一些潛在的有益的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。這些反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)促進血管擴張和尿鈉排泄、抑制異常生長、抑制RAAS和SNS、抑制血管加壓素的釋放和激活、增加副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮[10-13]。利鈉肽的增加即為其中之一，其能夠抑制心肌細胞肥厚[14]、降壓，增加心肌細胞間質(zhì)及成纖維細胞中環(huán)鳥苷二磷酸（cGMP）而抑制膠原及蛋白質(zhì)合成[15]，抑制腎素及醛固酮的釋放，阻止心室重塑和心律失常的發(fā)生。在心血管中發(fā)揮主要作用的利鈉肽A型利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP）分別在心房擴張時和心室壁壓力增加時由心房和心室分泌，由中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP，也被稱為腦啡肽）介導的C型利鈉肽受體清除[13]。腦啡肽除可降解利鈉肽外還可降解緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素等多種內(nèi)源性血管活性多肽[16-17]。AHU377是一種前體藥物，通過酵酶的脫乙基作用被激活為LBQ657[4]，LBQ657通過抑制腦啡肽酶來提高這些成分的水平，從而抵抗神經(jīng)激素過分激動所致的血管收縮、鈉潴留和失代償[18-19]。

2 LCZ696 在臨床研究中的作用

2.1 LZC696與心力衰竭 既往的臨床試驗證實，10mg依那普利能降低心力衰竭患者病死率[20-21]。McMurray等[6]共選取8 442例心功能分級Ⅰ～Ⅳ級、射血分數(shù)小于或等于40%（其中88%的患者射血分數(shù)小于35%）的心力衰竭患者，分別接受推薦最佳劑量每天2次200 mg的LCZ696或10 mg依那普利治療，并進行隨機、雙盲、對照試驗，通過觀察心血管疾病病死率、心力衰竭相關(guān)住院率等事件重點對比LCZ696與依那普利在心力衰竭治療中的療效。研究結(jié)果顯示，心血管病死率或心力衰竭相關(guān)住院率在LCZ696組為21.8%，而依那普利組為26.5%，較LCZ696降低率低20%（95%CI為0.73～0.87，P＜0.01），表明LCZ696較依那普利在抗心力衰竭治療方面有顯著優(yōu)勢。其中LCZ696組心血管病死率為13.3%、心力衰竭相關(guān)住院率為12.8%，而依那普利組分別為16.5%和15.6%，分別較前者減少了20%和21%（95%CI為0.71～0.89，P＜0.01）。同時，與依那普利相比，LCZ696大幅度地減輕了心力衰竭的癥狀和活動耐勞情況（P= 0.001）。該試驗表明，無論是臨床癥狀還是遠期預后，LCZ696抗心力衰竭的治療效果明顯優(yōu)于依那普利。有試驗研究表明，LCZ696很少發(fā)生嚴重藥物不良反應。由于該試驗的目的在于觀察心血管病死率優(yōu)勢，而因LCZ696大幅度優(yōu)勢的體現(xiàn)，使試驗較預期提前結(jié)束[6]。

2.2 LCZ696與高血壓 Ruilope等[22]選取1 328例年齡18～75歲輕、中度高血壓患者隨機接受100、200或400mg LCZ696或80、160或320 mg纈沙坦或200 mgAHU377或安慰劑治療8周，其中1 215例完成了試驗。結(jié)果顯示，LCZ696組的平均坐位舒張壓降低幅度明顯較相對應比較劑量的纈沙坦大[平均降低血壓為-2.17 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），95%CI-3.28～-1.06；P＜0.000 1]。其中，200 mgLCZ696與160 mg纈沙坦及400 mgLCZ696較320 mg纈沙坦平均坐位舒張壓降壓幅度差異明顯（前者：平均降低血壓-2.97 mm Hg，95%CI-4.88～-1.07，P=0.0023；后者平均降低血壓-2.70 mmHg，95%CI-4.61～-0.80，P=0.005 5）。該試驗證明，對比相對應比較劑量的纈沙坦，LCZ696具有更好的降壓效果，且在200mgLCZ696與160mg纈沙坦及400mgLCZ696較320 mg纈沙坦對比降壓差異大。但是LCZ696耐受性較好，無神經(jīng)源性水腫發(fā)生，8周治療中只有3例判定為與試驗藥物有關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生，無一例死亡。

在亞洲，Kario等[23]針對LCZ696在亞洲高血壓患者使用中的有效性和安全性實施了一項隨機、雙盲、空白對照試驗。試驗選取的389例亞洲患者（年齡大于或等于18歲）被隨機分為試驗組和對照組，分別接受LCZ696 100 mg（n=100），200 mg（n=101），或400 mg（n=96）和安慰劑（n=92）進行為期8周的治療，通過觀察受試者的動態(tài)血壓結(jié)果對LCZ696在亞洲人群的有效性和安全性進行評估，共有362例患者完成了這項研究。結(jié)果表明，使用LCZ696 100、200、400 mg與空白對照組比較，舒張壓基線分別下降了7.84、7.29、8.76 mm Hg（P＜0.000 1），脈壓基線分別下降了4.01、5.40、6.73 mm Hg（P＜0.001）。結(jié)合亞洲人群攝入鹽較多的情況，LCZ696降壓與解除鈉潴留相關(guān)，從理論上講降壓幅度較歐美國家高，而本試驗似乎也符合這一推理。

2.3 LCZ696與心肌梗死 有動物實驗研究結(jié)果顯示，LCZ696可降低心肌梗死后心功能失代償、心臟纖維化和心室重構(gòu)，似乎還可減少實驗性心肌梗死后腎功能損害。von Lueder等[24]選取6～8周體質(zhì)量相似的斯普拉-道來大鼠（以2∶1隨機分配）通過左前降支阻斷建立心肌梗死模型，1周后分別接受LCZ696（68 mg/kg，n=11，實驗組）或安慰劑（對照組，n=6）治療4周，與安慰劑組比較，實驗組在梗死周圍區(qū)域心肌纖維化程度相對較低，而左室腔容積較對照組小15%～20%，心臟總質(zhì)量較小，體內(nèi)血流動力學檢測提示更好的心功能保留，晚期左室舒張血流量更低、舒張室壁壓力更小。腔靜脈阻塞卸載顯示實驗組有較高的收縮末期壓力-體積關(guān)系（P＜0.001）和較低的舒張末期壓力-量（P=0.10）關(guān)系趨勢。其結(jié)果提示，雖然不活躍的腦啡肽抑制劑前體AHU377不會影響AngⅡ激活細胞肥大和纖維化，但其活性產(chǎn)物LBQ657在體外只抑制心肌肥厚而不影響心肌纖維化。纈沙坦?jié)撛谝种艫ngⅡ激活心肌細胞肥大和心肌纖維化。LBQ657和纈沙坦結(jié)合增加了ARB在心肌細胞單獨使用時的效果。劑量依賴的BNP在所有細胞中抑制AngⅡ調(diào)停，提供了增加心臟肥大和纖維化中有益腦啡肽的長遠基礎(chǔ)[24]。

2.4 LCZ696與腎功能不全 射血分數(shù)維持患者心力衰竭治療中血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑與ARB比較試驗中，301例射血分數(shù)維持的心力衰竭患者隨機接受LCZ696或纈沙坦治療，在未接受治療前，治療12、36周后分別檢測患者的肌酐、eGFR、胱抑素C、尿蛋白和血尿素氮。若血肌酐增加0.3 mg/dL以上和（或）2個時間點中增加大于25%則為腎功能惡化?；A(chǔ)檢測時eGFR平均為（65.4±20.4）mL/（min·1.73 m2），試驗結(jié)果表明，LCZ696治療后eGFR平均下降1.5 mL/（min·1.73m2），較纈沙坦組下降 5.2 mL/（min·1.73 m2）低（P=0.002），而每次檢測的腎功能惡化率為12%，低于纈沙坦組的18%（P=0.180），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但經(jīng)36周治療后LCZ696組的尿素氮升高2.4～2.9 mg/mmol，較纈沙坦組的2.1～2.1 mg/mmol高（P=0.016）。該試驗表明，在HFpEF患者中，LCZ696較纈沙坦的eGFR保護作用更好，但尿素氮較纈沙坦升高[25]。

3 LCZ696 的不良反應

過去10年中，曾經(jīng)有人試圖用腦啡肽與ACEI聯(lián)合，其中研究最多的為奧馬曲拉，但臨床試驗顯示，與依那普利比較，奧拉瑪曲在心力衰竭治療中無優(yōu)勢，且有較高的神經(jīng)源性水腫和潛在的致命性不良反應，最終停止了研究[26-27]。值得慶幸的是，雖然在PARADIGM-HF試驗中，LCZ696較依那普利組在神經(jīng)源性水腫方面無明顯優(yōu)勢，但目前關(guān)于LCZ696發(fā)生神經(jīng)源性水腫的患者較少，雖有極少數(shù)人因為癥狀性低血壓終止試驗，但無低血壓并發(fā)癥發(fā)生。有研究結(jié)果顯示，LCZ696在高血壓合并腎功能不全患者中應用是安全的[28]，且降低eGFR療效優(yōu)于纈沙坦。但更多關(guān)于其不良反應的研究需要進一步進行。

4 小 結(jié)

在心力衰竭的反饋調(diào)節(jié)過程中，有一些反饋機制是不利的，如RAAS的激活雖可短期使心肌收縮力增加，但同時導致AngⅡ和醛固酮分泌增加，使心肌、血管平滑肌、內(nèi)皮細胞等發(fā)生一系列變化，促進心室重構(gòu)、心肌損傷和心功能惡化。同時也存在有益的調(diào)節(jié)，如利鈉肽的增加可擴張血管、增加水鈉排出，抗腎上腺素和RAS的水、鈉潴留反應。而LCZ696作為首個血管緊張素受體及腦啡肽酶雙重抑制劑，可抑制RAAS的激活并增加體內(nèi)利鈉肽等物質(zhì)的濃度，較經(jīng)典ACEI依那普利抗心力衰竭效果更顯著，主要表現(xiàn)在心血管相關(guān)病死率降低、心力衰竭相關(guān)住院率降低及減輕臨床癥狀等方面。同時，其較纈沙坦降壓程度更大，在HFpEF腎功能不全患者中eGFR下降程度更小。此外，LCZ696還顯示出抗心肌梗死后心室重構(gòu)、心肌纖維化等潛在作用。

但不足的是，LCZ696尚未面世，大多數(shù)研究來源于Ⅲ期臨床藥物試驗，缺乏大量臨床應用數(shù)據(jù)，且相關(guān)研究中LCZ696在國外的研究對象人數(shù)較少，尚不能斷定是否具有差異，對于老年高血壓及心力衰竭患者的治療療效與安全性如何也無相應研究。但食品藥品監(jiān)督管理局已加快對該藥的審查，應很快就會通過審核。隨著LCZ696的進一步研究，該藥物可能會給心血管疾病的治療帶來更多驚喜。

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2015-03-09）

國家臨床重點專科建設項目（國衛(wèi)辦醫(yī)函[2013]544號）。

趙靜（1989-），女，云南彝良人，在讀碩士研究生，主要從事老年心血管方向的研究；E-mail：329456856@qq.com。

李法琦（E-mail：faqili_2006@aliyun.com）。