鄧衛(wèi)平 綜述，舒寬勇，朱其舟 審校

（江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌330006）

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)肥胖是子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。肥胖使子宮內(nèi)膜組織過(guò)度暴露于脂肪組織產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)，影響子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。脂肪細(xì)胞分泌的具有生物活性的激素和因子統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子，包括瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、抵抗素 （resistin）、白介素-6（interleukin-6）、內(nèi)脂素（visfatin）等，其中瘦素、脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性研究最為突出。因此，本文將瘦素、脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系及作用機(jī)制作一簡(jiǎn)要綜述。

1 瘦素與子宮內(nèi)膜癌

1.1 瘦素 瘦素是Friedman等發(fā)現(xiàn)由肥胖基因（位于人類染色體7q32）編碼的一種由167個(gè)氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)。瘦素是第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞分泌的激素，最初研究認(rèn)為其主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體食物攝取和能量平衡，與糖尿病、肥胖等密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)瘦素對(duì)不同腫瘤細(xì)胞具有抗凋亡和促有絲分裂作用[1]。

1.2 瘦素受體 瘦素通過(guò)結(jié)合其受體發(fā)揮生物學(xué)作用，瘦素受體（ObRs）位于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和若干周圍組織，并且在子宮內(nèi)膜癌組織和細(xì)胞中表達(dá)。Mantzos等[2]通過(guò)RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)瘦素受體在正常子宮內(nèi)膜組織和子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)，其中在子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)。Gao等[3]研究還發(fā)現(xiàn)瘦素受體在6種子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株中表達(dá)，其中在高分化的Ishikawa和ECC-1細(xì)胞中顯著表達(dá)，而在中分化的RL95-2、HEC-1B、HEC-1A細(xì)胞和未分化AN3CA細(xì)胞中表達(dá)微弱。

1.3 血清瘦素水平與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系 血清瘦素水平與子宮內(nèi)膜癌呈正相關(guān)，提示瘦素可能是子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[4-8]。Petridou等[5]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者血清瘦素水平顯著增高（P＝0.006），Yuan等[6]研究也發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性，但這些研究在校正BMI后發(fā)現(xiàn)，瘦素與子宮內(nèi)膜癌不再相關(guān)，因此尚不能說(shuō)明瘦素與子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立相關(guān)性。Ma等[7]對(duì)206個(gè)子宮內(nèi)膜癌和310個(gè)健康對(duì)照組的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清瘦素水平比健康對(duì)照組更高（P＜0.01），并且在調(diào)整年齡、BMI、空腹胰島素、血糖、膽固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白之后，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)瘦素與子宮內(nèi)膜癌仍顯著相關(guān)（P＜0.01）。Luhn等[8]對(duì)絕經(jīng)后婦女肺癌、大腸癌和卵巢癌篩查試驗(yàn)的一個(gè)前瞻性嵌套式病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于絕經(jīng)后沒有使用激素治療的子宮內(nèi)膜癌患者，即使在調(diào)整雌二醇和BMI后，血清瘦素水平與子宮內(nèi)膜癌仍然相關(guān)。這些證據(jù)提示瘦素與子宮內(nèi)膜癌存在獨(dú)立相關(guān)性。但是Karahanoglu等[9]研究卻發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與子宮內(nèi)膜癌沒有相關(guān)性，并且瘦素與子宮內(nèi)膜癌的分期、分級(jí)、組織學(xué)類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也沒有相關(guān)性。由此可見，瘦素很有可能成為子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，但它們之間的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.4 瘦素與子宮內(nèi)膜癌的可能機(jī)制 瘦素在子宮內(nèi)膜癌中的作用機(jī)制尚不明確。瘦素通過(guò)結(jié)合其受體促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，并且呈劑量和時(shí)間依賴性[3，10-11]。Sharma等[10]用100 ng／mL瘦素處理子宮內(nèi)膜癌ECC1和Ishikawa細(xì)胞，24h后發(fā)現(xiàn)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and ctivator of transcription，STAT3）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和絲／蘇氨酸蛋白激酶 AKT的磷酸化增加，分別用Janus激酶／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK／STAT）抑制劑 AG490、ERK抑制劑PD098059和磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑LY294002阻斷STAT3、ERK和AKT的磷酸化后，瘦素促子宮內(nèi)膜癌的增殖作用顯著降低，提示STAT3、ERK和AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活可能參與了瘦素對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖作用。Liu等[11]研究也發(fā)現(xiàn)瘦素可能通過(guò)激活STAT3和ERK1／2信號(hào)途徑促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的生長(zhǎng)和侵襲。

為進(jìn)一步闡明瘦素對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖作用的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子機(jī)制，Gao等[3]發(fā)現(xiàn)瘦素處理子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞后，細(xì)胞環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）mRNA和COX-2蛋白表達(dá)增加，COX-2催化的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）產(chǎn)量也增加。在用選擇性COX-2抑制劑NS398后，瘦素促子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖作用顯著降低，并且瘦素促進(jìn)COX-2蛋白的表達(dá)作用可以分別被JAK2、ERK和PI3K抑制劑阻斷，提示瘦素通過(guò)激活JAK2／STAT3、絲裂原活化蛋白激 酶 （mitogen-activated protein kinases，MAPK）／ERK 和PI3K／AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)下游的COX-2表達(dá)和PGE2產(chǎn)生，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。Catalano等[12]研究還發(fā)現(xiàn)瘦素可能通過(guò)激活STAT3和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期G1／S期進(jìn)展，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖。

雌激素的合成和代謝在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。芳香化酶是雌激素合成的關(guān)鍵酶，主要分布在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞或成纖維細(xì)胞，芳香化酶可以催化雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素。Liu等[13]研究建立子宮內(nèi)膜成纖維細(xì)胞和子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞的共培養(yǎng)模型。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘦素通過(guò)上調(diào)子宮內(nèi)膜成纖維細(xì)胞芳香化酶的表達(dá)，增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞局部雌激素的合成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖。

綜合以上研究分析，包括JAK2／STAT3、MAPK／ERK和PI3K／AKT等多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及其下游的分子機(jī)制可能參與了瘦素促子宮內(nèi)膜癌的增殖和侵襲作用，但對(duì)于其確切的作用機(jī)制尚不清楚，仍有待于進(jìn)一步探究和證實(shí)。

2 脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌

2.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是Scherer等發(fā)現(xiàn)的主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素基因位于3q27染色體，由apM1編碼，全長(zhǎng)約16kb。人類脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，包括N-端分泌信號(hào)肽、氨基端非螺旋功能區(qū)、膠原樣結(jié)構(gòu)域以及C-端球形結(jié)構(gòu)域（gAcrp）。脂聯(lián)素在人類血清中大量表達(dá)，占血漿總蛋白的0.01%。脂聯(lián)素在血液循環(huán)中以不同的多聚體形式存在，包括三聚體（＜10%）、六聚體（＜10%）、高分子形式（＞80%）。

2.2 脂聯(lián)素受體 脂聯(lián)素的生物學(xué)行為通過(guò)兩種不同的脂聯(lián)素受體（AdipoR）發(fā)揮作用，脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）[14]。AdipoR1和 AdipoR2都包含7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，脂聯(lián)素受體的N端在細(xì)胞內(nèi)，而C端在細(xì)胞外，這與G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors，GPCRs）的結(jié)構(gòu)相反。這些脂聯(lián)素受體的存在，保證了不同脂聯(lián)素亞型與其高親和力結(jié)合，從而在不同的組織中發(fā)揮更廣泛的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體在子宮內(nèi)膜癌組織和細(xì)胞中表達(dá)。Yamauchi等[15]發(fā)現(xiàn)AdipoR1和AdipoR2在子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)，并且AdipoR1低表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌較高的組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。另一篇研究還發(fā)現(xiàn)AdipoR1和AdipoR2在6種子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株中表達(dá)（AN3CA、Ishikawa、RL95-2、KLE、SPEC-2、HEC-1B）[16]。

2.3 血清脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系 脂聯(lián)素是唯一一個(gè)隨著脂肪組織體積變大，在血液循環(huán)中濃度反而降低的細(xì)胞因子。血清脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素可能是子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)因子[17-20]。Cust等[18]對(duì)歐洲癌癥與營(yíng)養(yǎng)研究（EPIC）的一項(xiàng)前瞻性嵌套式隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)（P＝0.006），在調(diào)整BMI及肥胖有關(guān)的危險(xiǎn)因素如C-肽、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-2、雌酮或游離睪酮后，這種相關(guān)性仍然存在。Friedenreich等[19]研究也發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性。Ohbuchi等[20]進(jìn)一步研究血清脂聯(lián)素亞型與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整各個(gè)混雜因素后，較低的中等分子量脂聯(lián)素（MMW）水平與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)。但是在Soliman等[21]對(duì)美國(guó)護(hù)士健康研究（NHS）的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究中卻沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。由此可見，血清脂聯(lián)素可能是子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)保護(hù)因子，然而它們之間的相關(guān)性仍需要更深入的研究證實(shí)。

2.4 脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的可能機(jī)制 脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的作用機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖[14，16，22]。Cong等[22]用脂聯(lián)素處理子宮內(nèi) 膜癌 HEC-1-A和RL95-2細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）磷酸化明顯增加，而細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）和細(xì)胞周期蛋白E2（cyclin E2）的表達(dá)下降。AMPK的激活可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。cyclin D1和cyclin E2是細(xì)胞周期從G1期到S期進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)控元件。提示脂聯(lián)素可能通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)下調(diào)cyclin D1和cyclin E2的表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞抑癌基因LKB1的磷酸化增加[14]。抑癌基因LKB1可以促進(jìn)AMPKα亞基上Thr172位點(diǎn)的磷酸化，增強(qiáng)AMPK的磷酸化水平，激活A(yù)MPK，從而抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。提示脂聯(lián)素可能通過(guò)增加抑癌基因LKB1的表達(dá)，促進(jìn)AMPK活化，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖。

Wu等[16]進(jìn)一步研究脂聯(lián)素與瘦素對(duì)子宮內(nèi)膜癌作用的相互影響。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素顯著增加了AMPK的磷酸化水平，降低了瘦素誘導(dǎo)的STAT3的磷酸化水平以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metallopeptidase-9，MMP-9）的水平。這表明脂聯(lián)素可能通過(guò)刺激AMPK的活化，下調(diào)JAK2／STAT3信號(hào)通路，從而抑制瘦素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

綜合以上研究分析，與瘦素不同的是，脂聯(lián)素很有可能對(duì)女性子宮內(nèi)膜組織起著保護(hù)作用，抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，AMPK信號(hào)通路可能是脂聯(lián)素的一個(gè)重要作用機(jī)制。但目前對(duì)于脂聯(lián)素在子宮內(nèi)膜癌中的作用機(jī)制仍不明確，仍有待更深入的研究證實(shí)。

3 瘦素／脂聯(lián)素（L／A）比值與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌患者血清瘦素水平升高，而脂聯(lián)素水平下降，因此L／A比值可能更能反映與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性。Ashizawa等[23]對(duì)146個(gè)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌血清瘦素水平和L／A比值比健康對(duì)照組增高，而血清脂聯(lián)素水平降低。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，相比于瘦素或脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性，L／A比值與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性更強(qiáng)，即使在校正BMI、高血壓、糖尿病后，L／A比值與子宮內(nèi)膜癌仍然相關(guān)，說(shuō)明L／A比值是子宮內(nèi)膜癌獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Dallal等[24]的一個(gè)前瞻性病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，相比于單獨(dú)的脂肪細(xì)胞因子與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，L／A比值能夠更好地提示與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。Nowosielski等[25]的研究還發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的瘦素或脂聯(lián)素相比，L／A比值在診斷絕經(jīng)后陰道異常出血的子宮內(nèi)膜癌患者準(zhǔn)確性最高（最低的假陰性和假陽(yáng)性）。這些研究表明，L／A比值與子宮內(nèi)膜癌存在密切的相關(guān)性，可能成為子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)有用的診斷指標(biāo)。

4 展 望

瘦素、脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)，血清中瘦素、脂聯(lián)素、L／A比值的測(cè)定可能成為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)有用的生物學(xué)標(biāo)記。瘦素、脂聯(lián)素影響子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，但是對(duì)于瘦素、脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌的確切關(guān)系及作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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