張伏龍

(江蘇省洪澤縣人民醫(yī)院，江蘇 洪澤 223100)

他汀類藥物的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

張伏龍

(江蘇省洪澤縣人民醫(yī)院，江蘇 洪澤 223100)

低密度脂蛋白膽固醇；他汀類藥物；HMG-COA還原酶抑制劑

他汀類藥物可以分成真菌衍生物、真菌衍生物分離提純和人工合成3類。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人工合成他汀類藥物越來越廣泛，工藝趨于嫻熟，成為主要的臨床應(yīng)用他汀類藥物，其主要作用機(jī)制為抑制膽固醇合成羥甲基戊二酰輔酶(HMG-COA)還原酶，達(dá)到減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的目的，還包括調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇水平，降低循環(huán)但中的低密度脂蛋白膽固醇水平[1]。大量研究證實(shí)，他汀類藥物可以降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，降低病死率，此外他汀類藥物還具有多效性以及抗炎性，同樣利于降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。但目前他汀類藥物的多效性是否具有意義，仍是臨床研究中探討的重點(diǎn)。

1 他汀類藥物的有效與安全性分析

1.1他汀類藥物的安全性 大量研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以明顯地降低心血管主要事件的病死率[4-5]，相關(guān)報(bào)道為20%[6]。且最為重要的是，他汀類藥物無致癌或者致死風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于主要的心血管事件，包括非致命與致命性中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)，以及其他因素所造成的病死率均可以通過使用他汀類藥物而得到降低。同時(shí)使用他汀類藥物，也未發(fā)現(xiàn)會(huì)增加血性卒中的危險(xiǎn)，他汀類藥物不會(huì)增加肌酸激酶，橫紋肌溶解發(fā)生率也不會(huì)升高，但肝酶卻有增加跡象，也會(huì)增加糖尿病的患病率，因此仍舊需要考慮到使用他汀類藥物的安全性，尤其是潛在的藥物相互作用，必須要予以重視。

1.2他汀類藥物的有效性分析

1.2.1在糖尿病患者中的應(yīng)用情況 在一項(xiàng)研究中，選擇了約20 000例糖尿病患者，其中多數(shù)為2型糖尿病患者，予以他汀類藥物干預(yù)治療的亞組進(jìn)行分析，其中近乎20%患者的依從性較好，與未患糖尿病患者未發(fā)生心血管疾病的患者進(jìn)行比較，該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，糖尿病患者應(yīng)用相同的低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)水平，并采用相同的干預(yù)策略，在未來10年預(yù)期內(nèi)的心血管主要事件發(fā)生率超過20%[7]。因而建議低密度脂蛋白膽固醇的控制需要小于2.6 mmol/L，以此作為糖尿病不并發(fā)心血管疾病的控制指標(biāo)；此外，若發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)心血管疾病或者年齡超過40歲，并發(fā)多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，則無論其血脂水平為多少都要控制低密度脂蛋白膽固醇小于1.8 mmol/L，并作為目標(biāo)控制的標(biāo)準(zhǔn)水平。而在低風(fēng)險(xiǎn)的情況，例如進(jìn)行初級(jí)的預(yù)防，且患者的年齡小于40歲，則可以建議低密度脂蛋白膽固醇水平大于2.6 mmol/L時(shí)，能夠加用他汀類藥物進(jìn)行治療。在具體實(shí)踐中，雖然未見有明確的加用他汀類藥物治療的相關(guān)指征，以及治療相關(guān)周期，但仍推薦2型糖尿病患者應(yīng)該接受他汀類藥物的治療。

1.2.2他汀類藥物在慢性腎臟病中的應(yīng)用 慢性腎衰竭并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，但針對(duì)行腎移植手術(shù)或者行血液透析患者使用他汀類藥物的隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)，他汀類藥物的應(yīng)用，并未降低該類患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而在近期的報(bào)道中，患者的主要心血管事件包括冠心病死亡事件、非致死心肌梗死以及血管阻塞事件等，發(fā)生率有明顯降低，且發(fā)現(xiàn)晚期與早期腎病患者在應(yīng)用他汀類藥物治療后的獲益情況并無顯著差異[9]，該研究結(jié)果與先前的一些研究有明顯差異，這可能是因?yàn)檠芯恐械臉颖静町愑绊懀瑫r(shí)也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)數(shù)的優(yōu)劣等情況。

1.2.3他汀類藥物在心力衰竭患者中的應(yīng)用 目前，對(duì)于充血心力衰竭患者予以他汀類藥物治療已經(jīng)成為一個(gè)熱門話題。對(duì)老年缺血性收縮性心力衰竭使用瑞舒伐他汀治療，治療周期為36個(gè)月，并與安慰劑治療作對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇水平有明顯降低，超敏C反應(yīng)蛋白濃度也有降低，但心血管疾病的致死率、非致命性心肌梗死以及非致命性中風(fēng)的發(fā)生率均未顯著降低[10-11]。造成這種現(xiàn)象的原因目前還不夠明確，有研究將瑞舒伐他汀與安慰劑作對(duì)照分析，經(jīng)4年的隨訪，且本項(xiàng)研究中包括了舒張性心力衰竭以及非缺血性心力衰竭，其終點(diǎn)事件多為心血管疾病死亡或者住院；雖然能夠降低低密度脂蛋白膽固醇水平，但與安慰劑治療比較，瑞舒伐他汀治療并未顯著減少心血管事件的發(fā)生[12]。因而對(duì)于非缺血性心力衰竭患者，可緩期使用他汀類藥物治療，或者不使用；同時(shí)要有效地對(duì)患者的主要心血管事件進(jìn)行評(píng)估，采取個(gè)體化的治療方案，根據(jù)患者情況來選擇使用他汀類藥物治療，最大化地保障他汀類藥物治療心力衰竭患者的安全性以及有效性。

1.2.4心血管疾病事件后應(yīng)用他汀類藥物 在心血管事件發(fā)生后何時(shí)選擇使用他汀類藥物能夠獲得較好效益是臨床較關(guān)注的問題。在臨床實(shí)踐中，較多發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的患者，突然發(fā)作急性冠狀動(dòng)脈綜合征，此時(shí)均立即使用他汀類藥物。對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者于入院早期分別使用阿托伐他汀與普伐他汀，在心血管事件發(fā)生后的1周，發(fā)現(xiàn)患者的主要心血管事件伴隨著低密度脂蛋白膽固醇水平的降低而減少，且該效果會(huì)在隨訪的1個(gè)月可以發(fā)現(xiàn)[13]。同樣在另一項(xiàng)研究中[14-15]，穩(wěn)定性心絞痛與非Q波心肌梗死早期使用阿托伐他汀可以獲得較大的效果，使用阿托伐他汀的患者，其缺血性心血管事件的發(fā)生率顯著降低，可以作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者在入院后即刻使用他汀類藥物的重要支持材料，但對(duì)于抵抗他汀類藥物的患者是否會(huì)獲得效果，還尚無具體的數(shù)據(jù)支持。

1.2.5他汀類藥物在心血管事件中的預(yù)防 他汀類藥物對(duì)未經(jīng)診斷為冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病低密度脂蛋白膽固醇增高患者，有明顯的預(yù)防心血管事件發(fā)生的效果。在對(duì)心臟保護(hù)作用的分析中，約1/3患者無冠心病病史，對(duì)患者使用他汀類藥物能夠顯著地預(yù)防主要心血管事件的發(fā)生。另一項(xiàng)試驗(yàn)表明，對(duì)老年患者使用他汀類藥物，其預(yù)防效果有所降低[16]。再者，使用他汀類藥物也可以明顯地預(yù)防患者中風(fēng)，降低中風(fēng)的危險(xiǎn)度，因此在心血管事件的預(yù)防中，合理應(yīng)用他汀類藥物可以減少心血管事件發(fā)生率，且效果可靠。

1.2.6研究目標(biāo)血脂水平 關(guān)于如何以臨床的情況為依據(jù)，選擇低密度脂蛋白膽固醇控制的水平，最大限度地平衡血脂水平所需他汀類藥物的劑量，當(dāng)前研究與早期的研究建議略有不同。當(dāng)前有大量試驗(yàn)證實(shí)，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與低密度脂蛋白膽固醇水平降低程度正比，直到低密度脂蛋白膽固醇水平降低到2 mmol/L為止。最近的研究表明，高劑量辛伐他汀治療要比低劑量治療，降低低密度脂蛋白膽固醇水平更為明顯，心血管主要事件也減少更為明顯，患者病死率并沒有因劑量不同而出現(xiàn)差異，尤其是非心血管事件所導(dǎo)致的病死率差異無統(tǒng)計(jì)意義[17]。而通過薈萃分析，大劑量的他汀類藥物減少心血管事件的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)更為明顯，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其與低密度脂蛋白膽固醇降低程度成正比，但具體情況也要依據(jù)個(gè)體化情況來進(jìn)行評(píng)估[18]。

2 他汀類藥物的多效性分析

當(dāng)前，臨床上僅有部分的觀察試驗(yàn)研究以及少量數(shù)據(jù)證實(shí)他汀類藥物具有一定的多效性，其通過對(duì)HMG-COA還原酶的抑制，降低了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的表達(dá)作用，最終達(dá)到抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎性以及氧化反應(yīng)，減少了血小板的粘作用，同時(shí)也可減少患者血管平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成進(jìn)行強(qiáng)力干預(yù)，他汀類藥物的多效性與心血管的預(yù)后暫無明顯關(guān)系。在多數(shù)臨床試驗(yàn)中，有少部分進(jìn)行了他汀類藥物多效性的分析，但均都未將多效性作為主要的研究指標(biāo)。如病例對(duì)照研究分析，使用了他汀類藥物可以降低膽囊以及膽管結(jié)石的發(fā)生率，這可能是因?yàn)閼?yīng)用后降低了膽汁酸中膽固醇濃度的原因。此外，他汀類藥物也可能有預(yù)防和治療感染性疾病的功效，降低肺炎患者的短期病死率，也可減少慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生率。在部分報(bào)道中，他汀類藥物有抗炎性，且通過C反應(yīng)蛋白指標(biāo)的反應(yīng)得以證實(shí)，阿托伐他汀可明顯降低血栓的發(fā)生率。部分研究報(bào)道他汀類藥物可以降低房顫的發(fā)生率，但目前，還不支持這樣的結(jié)果，僅為推測。因而，雖然臨床已經(jīng)有研究證實(shí)了他汀類藥物的多效性，但還均不夠明確，研究尚少，有待于未來的大量研究證實(shí)。

3 他汀類藥物的不良反應(yīng)分析

3.1藥物的相互作用 目前，他汀類藥物的良好耐受性已經(jīng)得到了證實(shí)，但在具體的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)其仍然會(huì)出現(xiàn)毒副作用。大量的研究表明他汀類藥物是經(jīng)由肝臟內(nèi)的細(xì)胞色素酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，尤其是辛伐他汀與氟伐他汀類；腎臟也是他汀類藥物代謝的主要器官，通過泌尿系統(tǒng)排泄；再者，藥物的代謝中，酸堿平衡與離子轉(zhuǎn)運(yùn)均會(huì)相互作用。因此，無論何種對(duì)細(xì)胞色素酶有抑制作用的藥物或者損傷肝腎功能的藥物都會(huì)影響到他汀類藥物的代謝，并因而產(chǎn)生毒副作用或者加劇這種作用。

3.2肌病研究 使用他汀類藥物會(huì)增加肌病的發(fā)生率，嚴(yán)重者可出現(xiàn)橫紋肌的溶解。使用他汀類藥物的過程中，發(fā)生該病的風(fēng)險(xiǎn)度以及臨床癥狀的嚴(yán)重性都與使用劑量大小和患者的基礎(chǔ)狀態(tài)有密不可分的聯(lián)系，例如患者的年齡、肝腎功能情況、藥物相互作用等。在具體的一項(xiàng)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)使用高劑量的辛伐他汀治療發(fā)生肌病者的轉(zhuǎn)運(yùn)多肽蛋白1-B-1基因鏈有共同的變異，變異與他汀類藥物的使用增加了肌病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，證實(shí)雪生率他汀類藥物可增加肌病發(fā)生率[19]。在使用他汀類藥物過程中，要注意患者的臨床表現(xiàn)，定期做好肌酸激酶的監(jiān)測，減少該毒副作用的發(fā)生。

3.3癌癥的風(fēng)險(xiǎn) 當(dāng)前對(duì)于使用他汀類藥物會(huì)否加大患有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有較多的不同聲音。一項(xiàng)對(duì)照研究表明，他汀類藥物的使用使得直腸癌的患病率降低[20]。在另一項(xiàng)研究中，使用辛伐他汀治療的患者，癌癥的發(fā)生率與病死率并無明顯差異[21]。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物并未明顯地增加癌癥發(fā)生率，也未增加病死率[22]。由此可見，他汀類藥物增加了癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，并未得到確切的依據(jù)，缺乏有力的數(shù)據(jù)支持，也有待更多的研究觀察進(jìn)行明確。

3.4糖尿病與他汀類藥物使用的關(guān)系 有報(bào)道使用瑞舒伐他汀會(huì)有少量患者出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，患者的糖化血紅蛋白水平較低，但瑞舒伐他汀治療者要顯著高于安慰劑治療者，因此瑞舒伐他汀治療患者出現(xiàn)糖尿病的概率有所增加。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療可增加新發(fā)糖尿病的概率，且發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)度與患者的年齡有著直接關(guān)系，患者年齡越高，風(fēng)險(xiǎn)越大，他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)約為8.9%[23]。故使用他汀類藥物可增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)部分試驗(yàn)證實(shí)，一些新發(fā)糖尿病的危害程度還要高于治療心血管的獲益度。

4 結(jié) 論

作為臨床常用藥物，他汀類藥物可以有效地調(diào)節(jié)血脂水平，降低三酰甘油、膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇水平，只要合理使用該藥，能夠促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇水平的提高，最終達(dá)到減少心血管事件的發(fā)生。但在具體使用過程中，要詳細(xì)地評(píng)估患者的基礎(chǔ)資料，包括年齡、基礎(chǔ)性疾病等，應(yīng)針對(duì)個(gè)體情況用藥，最大限度降低患者的血脂水平，減少藥物的相互作用以及該藥產(chǎn)生的毒副作用。他汀類藥物的主要毒副作用為肌病或者是藥物相互作用。肌病嚴(yán)重可發(fā)展為橫紋肌的溶解，且使用他汀類藥物可能會(huì)增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。至于其多效性，還有待于進(jìn)一步分析證實(shí)。當(dāng)前，尚無明確的數(shù)據(jù)支持他汀類藥物會(huì)增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物在臨床上仍舊不斷地后續(xù)研究，未來會(huì)有更多的他汀類藥物出現(xiàn)，并會(huì)有更多的用途，也有待研究證實(shí)。

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2014-01-15