劉衍冬 綜述，李菊香審校

（南昌大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，南昌330006）

晚鈉電流（late sodium current，INaL）是由一部分特殊的內(nèi)向鈉離子通道形成持續(xù)的內(nèi)向鈉電流，而這部分特殊通道具有較緩慢的失活特性。早在1986年有學者首次在蛙的縫匠肌中發(fā)現(xiàn)了INaL的存在，后來研究者發(fā)現(xiàn)在豚鼠、大鼠、兔、犬、甚至人類的心肌細胞上也存在INaL。此外，INaL由NaV1.5所編碼，它參與維持動作電位（action potential，AP）平臺期。在不同病理狀態(tài)下，INaL會發(fā)生改變，并明顯影響AP時程，通過多種機制誘發(fā)心律失常的產(chǎn)生。

1 晚鈉電流（INaL）通道的特性

電壓門控鈉通道介導心臟、神經(jīng)、骨骼肌等組織的興奮性。在心臟組織中，當心肌細胞膜去極化達到閾電位時，鈉通道開放，從而產(chǎn)生AP的升支（即動作電位0期）。通常條件下，心肌細胞的鈉通道激活后很快失活，通道關(guān)閉，不再有Na＋流入細胞。經(jīng)過一段時間以后，鈉通道又恢復到原來的靜息狀態(tài)，以應對下一次的激動。然而，在生理條件下，有少數(shù)的鈉通道激活后不完全失活，呈部分開放狀態(tài)，引起鈉通道關(guān)閉不全出現(xiàn)持續(xù)的鈉內(nèi)流，且這部分鈉通道具有較緩慢的失活特性，這種峰鈉電流后的持續(xù)性內(nèi)向鈉流稱為晚鈉電流（late sodium current，INaL）。INaL由NaV1.5所編碼，它參與維持 AP的平臺期。這時的鈉電流很弱，INaL的持續(xù)時間可達到幾百毫秒，但其強度小于峰鈉電流的1%［1］，對AP的影響不大。正常心室肌細胞中產(chǎn)生的INaL比快鈉電流（INaT）小且很微弱，但在不同病理狀態(tài)下，這一電流可出現(xiàn)不同程度的增大，甚至增大至5倍［2］。

單通道分析表明，INaL通道是復雜的，除了“散在型模式”的開放，它還包括一個“爆發(fā)型模式”，而這種模式在INaT中未觀察到［3］。心力衰竭時INaL通道爆發(fā)型模式開放時間比非心力衰竭的長，且經(jīng)通道流入的電流量大，最具特殊性，開放時間為50ms左右［4］。INaL通道爆發(fā)型模式的開放時間，可能來自同一通道反復受到除極變化的激活結(jié)果，也可能是鈉通道改變的結(jié)果。目前通過對各種細胞鈉離子通道的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8種亞型（NaV1.1～NaV1.8），其中NaV1.5是心肌細胞中最特殊也最為重要的亞型。

2 INaL與心律失常

2.1 INaL與臨床疾病之間的關(guān)聯(lián) 近年來研究證實NaV 1.5門控至少存在3種改變，從而會增加INaL的產(chǎn)生［5］。此外，編碼Nav1.5的基因SCN5A發(fā)生突變會增加INaL，這一變化可能與3型長QT綜合征的發(fā)生相關(guān)［6］。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4種類型的長QT綜合征與INaL增強有關(guān)：LQT3、LQT9、LQTl0和LQTl2。通過對心力衰竭心肌細胞和正常心肌細胞進行比較，心力衰竭時INaL會明顯增加。目前認為心力衰竭時心肌細胞膜上INaL不但電流密度增大而且失活速度減慢，但NaV1.5通道表達并不上調(diào)。由此可見，心力衰竭時INaL的增多并不需要NaV1.5，而可能是通道性狀改變的結(jié)果。不同病理狀態(tài)下鈉通道發(fā)生改變的機制及其伴隨的INaL變化目前還不是很清楚，有研究認為心力衰竭時INaL產(chǎn)生是鈉通道的β1亞基表達下調(diào)和α亞基發(fā)生異構(gòu)的結(jié)果，然而Valdivia等［7］在mRNA水平上發(fā)現(xiàn)β1亞基表達沒有受到影響，也沒找到α亞基發(fā)生異構(gòu)的任何證據(jù)。

2.2 INaL異常后產(chǎn)生心律失常的機制

2.2.1 INaL對離子穩(wěn)態(tài)的影響 鈉通道開放和Na＋內(nèi)流是心肌細胞0期去極化的主要離子機制。盡管INaL的強度比INaT的小的多［3］，但INaL存在整個復極過程。在一個心動周期中，INaT和INaL可能有協(xié)同作用導致Na＋內(nèi)流。INaL對河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和雷諾嗪非常敏感，能被兩者所阻斷，而雷諾嗪能減少心臟的Ca2＋超載和提高心肌舒張功能［8］。在病理狀態(tài)下，INaL的增強會引起大量的Na＋內(nèi)流使細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞。Na＋通常是由水解三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）提供能量的鈉－鉀泵移出細胞。因此，過多的Na＋內(nèi)流，即使有效地被緩沖，也會增加ATP消耗。此外，如果Na＋內(nèi)流速率超過最大外流速率，Na＋就在細胞內(nèi)積累，從而部分消除Na＋的跨膜濃度梯度。Na＋在細胞內(nèi)積累會激發(fā)許多次級跨膜轉(zhuǎn)運機制，最重要的有鈉－鈣交換體（sodium calcium exchanger，NCX）和 Na＋－H＋交換體，而INaL增強會影響細胞內(nèi)Ca2＋和 H＋的平衡。

NCX是一種雙向離子轉(zhuǎn)運體，即將3個Na＋與1個Ca2＋進行交換，有兩種工作模式：（1）前向型（forward mode）將 Na＋轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，將Ca2＋轉(zhuǎn)出細胞，在心肌細胞，這種功能對于舒張期Ca2＋及時排出細胞很重要；（2）反向型（reverse mode）將Ca2＋轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，將Na＋轉(zhuǎn)出細胞。在一些病理狀態(tài)下，比如心力衰竭、缺血再灌注、強心苷中毒時，可以導致反向NCX激活，造成細胞內(nèi)Ca2＋超載。因此，在INaL增強的病理狀態(tài)下（如心力衰竭），NCX的表達會上調(diào)并且其提供的驅(qū)動力仍然存在［9］，會增加Ca2＋的轉(zhuǎn)運速率，最終導致細胞內(nèi)Ca2＋濃度增加。另外，生理狀態(tài)下，刺激肌漿網(wǎng)（SR）會使SR攝取Ca2＋，使SR內(nèi)Ca2＋增加，降低細胞內(nèi)Ca2＋，于是引起心肌舒張。INaL增強時，通過NCX使細胞內(nèi)Ca2＋增加，而此時心肌細胞SR攝取Ca2＋功能障礙，但經(jīng)蘭尼定受體（ryanodine receptor，RyR）釋放會增多，共同使心臟舒張期時細胞內(nèi)Ca2＋增加，從而表現(xiàn)心臟舒張期功能異常。其次細胞內(nèi)Ca2＋增加可激活一系列信號傳導途徑，包括激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CAMKⅡ）。CAMKⅡ是一種Ca2＋依賴性蛋白，它通過蛋白磷酸化來調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)運體和離子通道的功能。Hashambhoy等［10］在心肌細胞中發(fā)現(xiàn)INaL增強時，激活的CaMKⅡ調(diào)節(jié)鈉離子通道并參與細胞心律失常的發(fā)生。激活的CAMKⅡ可使心肌SR內(nèi)RyR開放，進而導致SR釋放Ca2＋。因此，INaL增強可導致心肌細胞舒張期Ca2＋、Na＋的平衡紊亂，由此使心肌細胞的電生理發(fā)生改變，這是心力衰竭時產(chǎn)生心律失常的重要機制。

2.2.2 INaL與EAD 增強的INaL可能通過改變細胞電生理參與心室和心房心律失常的發(fā)生［11］。INaL增加能減少凈復極化電流，同時內(nèi)向的Na＋增加會產(chǎn)生除極，延長AP平臺期，從而使AP時程延長［12］，此時膜電位停留在平臺期并很不穩(wěn)定，易誘發(fā)早期后除極（early after depolarization，EAD），促使惡性心律失常產(chǎn)生。INaL在兔心力衰竭室性心律失常的發(fā)生中起著重要作用，而阻斷INaL可減少心力衰竭時心律失常的發(fā)生［13］。心律緩慢時INaL幅度會更大［14］，且在中層心肌細胞中INaL使AP持續(xù)的時間比心外膜或心內(nèi)膜心肌細胞持續(xù)的時間要長［15］。多項研究發(fā)現(xiàn)使用晚鈉通道激動劑ATX－Ⅱ和?？兀瑼增加INaL而形成EAD和產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。INaL適度增加可能不會明顯延長正常心臟AP持續(xù)時間，但加用IKr和IKs阻滯劑可以延長AP時程和誘導EAD發(fā)生。Makita等［16］研究發(fā)現(xiàn)人對藥物誘導的長QT綜合征易感性與SCN5A突變有關(guān)。有鈉離子通道突變的患者在用藥治療前其QT間期正常，但應用如西沙必利或胺碘酮治療時會延長QT間期和發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。最近，Yang等［17］的實驗研究表明，增加的INaL通過磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）途徑可能促進快速激活的延遲整流鉀通道（IKr）和緩慢激活的延遲整流鉀通道（IKs）通道阻滯劑的致心律失常作用。然而利用INaL抑制劑雷諾嗪抑制后能縮短AP時程和減少EAD的發(fā)生［18］，并且能阻斷 ATX－II導致INaL增強的作用和降低IKr、IKs通道阻滯劑的致心律失常的風險。在肥厚型心肌病患者的離體心肌細胞中，使用INaL抑制劑也明顯縮短AP持續(xù)時間和減少EAD的發(fā)生［19］。從上述結(jié)果中，可以發(fā)現(xiàn)在后天獲得性和先天遺傳性長QT間期條件下，增強的INaL是心肌細胞發(fā)生EAD的重要危險因素。

2.2.3 INaL與DAD 心律失常產(chǎn)生的機制除了折返、EAD外，還包 括 延 遲 后 除 極（delayed after depolarization，DAD）。DAD和EAD雖然都是觸發(fā)活動，但是兩者不但產(chǎn)生機制不同，EAD主要是由于AP平臺期延長，再次激活L型鈣通道，除極細胞，在復極化完成之前產(chǎn)生一個新的AP；而DAD是心肌AP完全復極后膜電位出現(xiàn)的振蕩，常出現(xiàn)在電活動和機械活動的舒張期，其發(fā)生的主要原因是因為舒張期細胞內(nèi)游離Ca2＋濃度升高［12］，增多的Ca2＋再通過 NCX將1個 Ca2＋泵至細胞外，3個Na＋泵入細胞，形成一個瞬時內(nèi)向電流（transient inward current，ITi），除極細胞膜，產(chǎn)生一個新的 AP。DAD是在心肌細胞相對Ca2＋超載的條件下觀察到，引起Ca2＋從SR釋放到心臟舒張期的細胞質(zhì)中；胞質(zhì)中Ca2＋會引起遲后收縮和前向型NCX產(chǎn)生ITi和DAD。INaL在DAD形成時具有重要作用，它不僅能產(chǎn)生內(nèi)向電流而且能通過反向型NCX使細胞內(nèi)Ca2＋濃度升高［12］。INaL對Na＋和Ca2＋超載的作用被稱為類洋地黃效應，INaL介導的Na＋超載能Ca2＋進入細胞，并使SR攝取Ca2＋［20］。增強的INaL不但能使心肌細胞發(fā)生EAD，并且能觸發(fā)ITi產(chǎn)生DAD，而在上腔靜脈和肺靜脈肌袖實驗研究中，INaL抑制劑雷諾嗪或GS－458967同時使EAD和DAD觸發(fā)減少［21－22］。而鈣螯合劑、NCX阻滯劑和 RyR抑制劑蘭尼定能阻止DAD和減少觸發(fā)活動。因此，增強的INaL介導的Ca2＋超載引起DAD觸發(fā)，從而產(chǎn)生心律失常。

3 展 望

總之，INaL是一種內(nèi)向鈉電流，它減少復極儲備和延長了心肌細胞AP的持續(xù)時間。在多種病理情況下，INaL會增加，引起Na＋內(nèi)流，并通過NCX使Ca2＋進入細胞內(nèi)，從而導致細胞內(nèi)Na＋和Ca2＋的平衡紊亂。增強的INaL還會誘導EAD和DAD的發(fā)生，這有利于心房和心室心律失常的發(fā)生。而INaL抑制劑雷諾嗪能抑制EAD和DAD的發(fā)生，并減少心律失常的發(fā)生。因此，隨著對INaL的不斷深入研究，其在心律失常形成中的作用引起了基礎研究者和心血管醫(yī)生的高度關(guān)注。

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