彭會珍 綜述，張振香審校

（鄭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，鄭州450001）

腦血管病逐漸成為人類健康的巨大威脅，而腦卒中居于首位。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年約61/10萬人罹患或復(fù)發(fā)腦卒中［1］，每2秒就有1人出現(xiàn)腦卒中癥狀［2］，致死人數(shù)占死亡總數(shù)的22.45%；幸存者70%以上伴有不同程度的功能障礙，給患者、家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。腦卒中患者約70%為急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS），致死、致殘率高在很大程度上取決于早期繼發(fā)性損傷，尤其是腦水腫，可導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，甚至腦疝形成，嚴(yán)重威脅患者生命［3］。因此，對AIS進(jìn)行有效地治療及干預(yù)是臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)，控制腦水腫的發(fā)生、發(fā)展是臨床治療的關(guān)鍵，但目前尚缺乏理想方法。腦內(nèi)水分子的跨膜運(yùn)動和平衡受到水通道蛋白（aquaporins，AQPs）的調(diào)控［4］，近年來國內(nèi)外研究報道，AQPs與AIS后腦水腫的發(fā)生密切相關(guān)，因此AQPs已成為腦水腫治療中關(guān)注的焦點(diǎn)。本文旨在將AQPs與AIS后腦水腫的關(guān)系作一綜述。

1 AQPs結(jié)構(gòu)特征

AQPs是廣泛分布于細(xì)胞膜上，介導(dǎo)水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一類蛋白家族，單體大小約30×103。Peter等于1988年在紅細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)首個AQPs，至今已有13種蛋白亞型（AQP0～AQP12）在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，且廣泛分布于各組織［4］。AQPs依據(jù)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓調(diào)節(jié)水分子平衡［5］。該蛋白家族按功能可分為三大 類［6］：（1）單純水分子通透蛋白，包括AQP0、AQPl、AQP2、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8；（2）水、甘油通道蛋白，包括 AQP3，AQP7、AQP9和 AQP10；（3）超 級 AQPs（superaquaporins），包括AQP11、AQP12，表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)，但其作用尚未明確。研究證實(shí)AQPs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)［7］，在腦組織中主要的蛋白亞型包括［6］：（1）AQP4，主要表達(dá)在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元上；（2）AQP1，主要分布于脈絡(luò)叢的上皮細(xì)胞；（3）AQP9，多分布在黑質(zhì)；其余僅為零星表達(dá)。

AQPs具有相似的結(jié)構(gòu)特征，每個功能單元由4個單體組成，為同源四聚體。AQPs單體包括6個跨膜區(qū)域和5個環(huán)（A、B、C、D、E環(huán)）。其中B、D環(huán)及羧基、氨基末端在胞內(nèi)，A、C、E環(huán)位于胞外。天冬酰胺－脯氨酸－丙氨酸（NPA）組成的序列為AQPs家族成員共有的特征性結(jié)構(gòu)。

2 腦組織中AQPs的功能

AQP1是AQPs家族中最早的成員，在腦組織中主要分布于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂膜與Na＋－K＋－三磷酸腺苷（ATP）酶共定位；具有水通道和離子通道雙重作用；介導(dǎo)腦脊液的分泌［5］。AQP4是大腦中分布最廣泛的水通道蛋白，主要表達(dá)在屏障（血腦屏障及室管膜－腦脊液屏障）的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，常與內(nèi)流性鉀離子通道（inward rectifying K＋channel 4.1，Kir4.1）共存，可能在此組成水－鉀離子通道復(fù)合體［8］；參與腦內(nèi)水轉(zhuǎn)運(yùn)和腦脊液的重吸收、生成及滲透壓的調(diào)節(jié)，發(fā)揮維持腦內(nèi)滲透壓及水電解質(zhì)平衡等功能，與AIS后腦水腫發(fā)生、發(fā)展及消退關(guān)系密切［9］。AQP9則在1997由Kuriyama等在分析人類脂肪組織基因序列系統(tǒng)過程中發(fā)現(xiàn)，主要分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及兒茶酚胺能神經(jīng)元上［10］，參與腦內(nèi)乳酸與甘油的重吸收，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡［5，11］。

3 AIS后腦水腫分類

腦水腫是大面積缺血性卒中最麻煩甚至威脅生命的并發(fā)癥，包括細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫［12］，前者是由于受損腦細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺失，導(dǎo)致壞死或缺血細(xì)胞內(nèi)外離子分布失衡，攝水功能異常，水鈉潴留（星形膠質(zhì)細(xì)胞是該型腦水腫主要的水腫細(xì)胞），常見于腦缺血急性期（＜24h）；后者則與血腦屏障的破壞有關(guān)，多發(fā)生在腦缺血晚期［13］。臨床中，隨疾病的進(jìn)展，細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫多并存，目前尚無可靠預(yù)測腦水腫進(jìn)程的方法。而AQPs在腦水腫形成這一病理過程中的作用是目前研究的熱點(diǎn)。

4 AQPs在缺血性腦水腫形成過程中的作用

AQPs通過可逆性蛋白磷酸化、低氧、滲透壓及有絲分裂原激活的蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）等調(diào)節(jié)其通透性［14］。腦缺血后，神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)能量迅速耗損，使K＋外流，Na＋內(nèi)流；無糖酵解產(chǎn)生的乳酸增多，CO、H＋等代謝產(chǎn)物堆積；同時細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)和線粒體儲存的Ca2＋進(jìn)入胞內(nèi)，導(dǎo)致Ca2＋超載，造成細(xì)胞內(nèi)酸中毒、高滲透壓［15］。隨血腦屏障完整性破壞，毛細(xì)血管通透性增加，致使大量等滲液和血漿蛋白自血液進(jìn)入腦組織細(xì)胞外間隙。以上過程造成滲透梯度，可激活具有滲透壓感受器功能的AQPs，使其結(jié)構(gòu)改變、通透性增強(qiáng)。AQP4介導(dǎo)水流的雙向運(yùn)動，調(diào)控腦組織中水的進(jìn)入或排出，AQP9則對水、甘油及乳酸鹽的通透性增加，可能加劇腦水腫的發(fā)生。

4.1 AQPs促進(jìn)缺血性腦水腫的形成 研究表明AQP1基因缺陷小鼠腦脊液體積減少20%～30%；抑制AQP1表達(dá)可能降低腦卒中后顱內(nèi)高壓的風(fēng)險，有效治療腦水腫［16］。Kim等［17］發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注模型小鼠大腦中AQP1在皮質(zhì)及紋狀體內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)；血管源性腦水腫時，AQP1在脈絡(luò)叢血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，胍丁胺可能通過抑制AQP1表達(dá)來緩解腦水腫。提示AQP1表達(dá)增強(qiáng)可能是腦水腫病理損傷的分子機(jī)制之一，但目前，國內(nèi)外針對AQP1與AIS后腦水腫的研究尚少。

腦缺血后AQP4在大腦的極性分布發(fā)生改變，梗死區(qū)AQP4表達(dá)明顯上調(diào)，而遠(yuǎn)離梗死區(qū)正常腦組織AQP4表達(dá)較低［16］，提示AQP4極性分布的重要性。局灶性大腦中動脈缺血0.5h后再灌注模型中，Ribeiro等［18］與Meng等［19］研究結(jié)果顯示：再灌注后約0.5、48.0h為缺血半暗帶區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突AQP4的兩個表達(dá)高峰。細(xì)胞毒性腦水腫研究中，AQP4基因敲除的局灶性缺血腦卒中動物模型的神經(jīng)功能改善、腦水腫減輕［20］，Thrane等［21］在體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果表明AQP4高表達(dá)與細(xì)胞毒性腦水腫呈正相關(guān)。同時研究證實(shí)，AQP4與血腦屏障的功能密切相關(guān)［22］。缺血再灌注后AQP4的兩個剪接變異體AQP4－m1和AQP4－m23的比例發(fā)生改變：AQP4－m1比AQP4－m23誘導(dǎo)表達(dá)得更高，從而破壞了正交排列陣列結(jié)構(gòu)（orthogonal arrays of particles，OAPs）及血腦屏障，誘發(fā)腦水腫［23］。推測AQP4可能參與血管源性腦水腫。目前，針灸、孕酮等作為可能有效調(diào)節(jié)AQP4表達(dá)，緩解腦水腫的方法已得到關(guān)注［24－25］。 國外Higashida等［26］研 究表明腦卒中后AQP9表達(dá)增高與乳酸積聚及腦水腫形成有關(guān)。Kiewert等［27］認(rèn)為AQP9可能通過同時增加水和甘油轉(zhuǎn)運(yùn)至腦實(shí)質(zhì)的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腦水腫的發(fā)展。國內(nèi)寧文婧等［28］成功復(fù)制局灶性腦缺血大鼠模型后6h，AQP9mRNA水平逐漸上調(diào)，48～72h達(dá)到高峰，后逐漸下降，表明丁苯酞可能通過降低AQP9mRNA水平，減輕腦水腫，改善腦血流，提示AQP9可能參與水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是形成腦水腫的關(guān)鍵因素。

4.2 AQPs促進(jìn)缺血性腦水腫的消除 Papadopoulos等［29］制備AQP4基因缺失小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管源性腦水腫增加。Nag等［30］與Tourdias等［31］也認(rèn)為，AQP4有利于血管源性腦水腫的清除。國內(nèi)有研究表明嚴(yán)重缺血缺氧刺激下，腦組織不能合成足量的AQP4，從而加重腦水腫［32］，與以上觀點(diǎn)一致。

4.3 AQPs與缺血性腦水腫不相關(guān) 局灶性腦缺血小鼠模型研究結(jié)果顯示，AQP9在腦梗死灶周圍皮質(zhì)，蒼白球、杏仁核的星形膠質(zhì)細(xì)胞上免疫標(biāo)記增強(qiáng)，表達(dá)上調(diào)，但與腦水腫程度不相關(guān)［18，33］，提示 AQP9不參與局灶性腦缺血后腦水腫形成過程。

5 總結(jié)與展望

綜上可知，腦水腫時，AQPs的分布和功能發(fā)生相應(yīng)的變化，AQPs的變化反過來又影響腦水腫，二者密切相關(guān)，AQPs可能成為臨床防治腦水腫的潛在靶點(diǎn)。AQP4參與缺血早期細(xì)胞毒性腦水腫的形成及血管源性腦水腫的消散，提示早期調(diào)節(jié)AQP4表達(dá)、活性的藥物或有效干預(yù)措施可能成為治療急性缺血性腦水腫的新思路。但目前針對AQP1、AQP9與急性缺血性腦水腫的相關(guān)研究處于初步階段，缺血性腦水腫是否是多種AQPs共同作用的結(jié)果也鮮見報道，AQPs的表達(dá)調(diào)控機(jī)制有待明確，因此需深入系統(tǒng)地探索AQPs在腦缺血再灌注不同時間段的變化規(guī)律及作用機(jī)制，有望為進(jìn)一步闡明腦缺血再灌注后腦水腫的病理生理機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)與理論依據(jù)，并為臨床診治提供新思路，開辟新途徑。

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