任春燕綜述，唐均英審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400042）

卵巢癌的輸卵管起源及預(yù)防性輸卵管切除的價(jià)值

任春燕綜述，唐均英審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400042）

卵巢腫瘤； 輸卵管/外科學(xué)； 輸卵管起源； 綜述

卵巢癌是婦科死亡率最高的惡性腫瘤，組織類型復(fù)雜，上皮性卵巢癌占90%，由于早期缺乏典型的臨床癥狀及有效的篩查手段，多數(shù)初診患者已屬晚期。紫杉醇、順鉑等一線化療藥物的出現(xiàn)使卵巢癌治療取得較大進(jìn)步，然而晚期患者仍可能出現(xiàn)耐藥及疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，5年生存率仍不足40%[1]。因此，提高對(duì)早期卵巢癌的有效篩查手段及5年生存率，有賴于對(duì)卵巢癌起源的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)及積極有效的預(yù)防措施。本文對(duì)卵巢癌的輸卵管起源及預(yù)防性輸卵管切除在降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌的輸卵管起源及發(fā)病機(jī)制

1.1 卵巢癌新分型 二元理論根據(jù)腫瘤形態(tài)生物學(xué)、病理形態(tài)學(xué)及分子遺傳學(xué)等將卵巢癌分為2種類型[2-3]，即Ⅰ型包括低級(jí)別卵巢漿液性癌、低級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及卵巢透明細(xì)胞癌、黏液性癌等，經(jīng)過良性-交界性-低度惡性的漸進(jìn)發(fā)展過程，常見 KRAS、BRAF、ERBB2、PTEN及β-catenin等基因突變；Ⅱ型包括高級(jí)別卵巢漿液性癌、高級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及卵巢未分化癌和癌肉瘤等，占上皮性卵巢癌的75%以上，惡性程度高，主要涉及高頻率的TP53突變（80%以上）和BRCA異常。

1.2 高級(jí)別漿液性卵巢癌 既往將卵巢表面上皮視為卵巢癌的發(fā)源地，然而最近越來越多的臨床病理學(xué)和分子學(xué)證據(jù)顯示，輸卵管黏膜是卵巢癌尤其是高級(jí)別漿液性癌的細(xì)胞起源，主要是傘端的分泌細(xì)胞，即卵巢癌的輸卵管起源理論[3-4]。主要有以下依據(jù)：（1）在高危人群預(yù)防性附件切除的輸卵管中發(fā)現(xiàn)漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌（STIC）和微小浸潤癌，以及更早期的異型增生及潛在性癌前病變TP53突變[5]；在普通人群中40%～60%散發(fā)性卵巢癌和腹膜高級(jí)別漿液性癌伴有STIC，因良性病變行輸卵管切除中也存在STIC及癌前病變，與高級(jí)別漿液性癌形態(tài)相似，而卵巢表面卻未見類似病變，提示輸卵管與高級(jí)別漿液性癌有關(guān)[6]。（2）幾乎所有的STIC與高級(jí)別的漿液性癌都有相同的TP53突變，較高的細(xì)胞增殖指數(shù)及染色體的不穩(wěn)定性[7]，同時(shí)也表達(dá)p16、FAS、RSF-1及cyclinE1等基因[8]。（3）高級(jí)別漿液性癌的基因表達(dá)譜與輸卵管上皮很相近，癌組織表達(dá)苗勒系統(tǒng)標(biāo)記配對(duì)盒基因PAX8、輸卵管纖毛細(xì)胞標(biāo)志微管蛋白Tubulin，而不表達(dá)間皮標(biāo)記鈣視網(wǎng)膜蛋白Calretinin[3]。因此，認(rèn)為STIC是卵巢高級(jí)別漿液性癌的前驅(qū)病變，通常有較高的TP53突變，種植于盆腔及卵巢表面或內(nèi)陷至卵巢實(shí)質(zhì)，繼而進(jìn)展為高級(jí)別漿液性癌。

1.3 低級(jí)別漿液性或非漿液性卵巢癌 Chen等[9]研究提示低級(jí)別漿液性卵巢癌也可能起源于輸卵管，由于慢性炎癥或排卵過程中輸卵管傘端的上皮脫落種植于排卵造成的卵巢皮質(zhì)破損處，形成卵巢皮質(zhì)囊腫，KRAS、BRAF等基因發(fā)生突變，經(jīng)過良性-交界性-惡性病變形成低級(jí)別漿液性癌。孫多祥等[10]采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法（SP）法檢測PAX8、Tubulin和Calretinin在卵巢黏液性腫瘤和卵巢透明細(xì)胞癌中的表達(dá)提示，卵巢黏液性癌及卵巢透明細(xì)胞癌則很可能主要來源于輸卵管上皮。

盡管很多上皮性卵巢癌來源于卵巢外組織，然而不管是漿液性或非漿液性卵巢腫瘤主要長于卵巢表面及廣泛種植于網(wǎng)膜和腸系膜等盆腹腔器官而輸卵管相對(duì)較少，部分盆腔漿液性癌不能檢測出輸卵管病變，仍需大量的研究證實(shí)其來源及機(jī)制。其他上皮性卵巢癌的起源主要包括卵巢表面生發(fā)上皮學(xué)說、第二苗勒系統(tǒng)學(xué)說及干細(xì)胞學(xué)說，在未發(fā)現(xiàn)輸卵管病變的卵巢癌患者中則可能起源于卵巢本身、卵巢旁的第二苗勒系統(tǒng)或卵巢門干細(xì)胞[11]。

2 預(yù)防性輸卵管切除的價(jià)值

最新的觀點(diǎn)認(rèn)為卵巢漿液性癌起源于輸卵管，卵巢只是繼發(fā)受累。輸卵管的惡變除了可以導(dǎo)致輸卵管癌外，還可導(dǎo)致卵巢癌、腹膜癌的發(fā)生，輸卵管學(xué)說給卵巢癌臨床篩查與預(yù)防、治療提供了新思路，預(yù)防性輸卵管切除術(shù)不僅可以預(yù)防輸卵管癌的發(fā)生，更重要的是可以預(yù)防卵巢癌的發(fā)生。

2.1 預(yù)防性輸卵管切除在有卵巢癌家族史或BRCA基因突變?nèi)巳褐械膬r(jià)值 BRCA基因突變與遺傳性卵巢癌及乳腺癌有關(guān)，普通人群一生中發(fā)生卵巢癌的概率為1.4%，如果有2名或以上的一級(jí)親屬患病，發(fā)生卵巢癌的機(jī)會(huì)將上升到7%，BRCA1突變攜帶者卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為39%～60%，BRCA2為10%～27%[12]，40歲以上者明顯增加，大多數(shù)屬于高級(jí)別漿液性癌。對(duì)BRCA1/2基因突變者預(yù)防性行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)能降低患乳腺癌約50%和卵巢癌80%～95%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]，因此，2014年的美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議對(duì)高危人群（35～40歲）或完成生育要求后人群進(jìn)行預(yù)防性雙附件切除[14]。但雙側(cè)卵巢切除術(shù)所致絕經(jīng)在血管舒縮、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、泌尿生殖萎縮、神經(jīng)精神等方面癥狀明顯，遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、結(jié)腸癌及肺癌等并發(fā)癥[15]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。激素替代治療（HRT）時(shí)應(yīng)充分考慮增加乳腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，基于這一新的卵巢癌輸卵管起源，年輕患者完成生育要求后切除輸卵管保留卵巢是一種較理想的替代選擇。

BRCA1/2基因突變同時(shí)會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而單純切除輸卵管并不能預(yù)防乳腺癌的發(fā)病。最近也有學(xué)者提出，先行預(yù)防性輸卵管切除，待其自然絕經(jīng)后行雙側(cè)卵巢切除，該方案的提出對(duì)絕經(jīng)前不愿接受預(yù)防性雙側(cè)輸卵管卵巢切除的高危人群為另一種有效可行降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的選擇，但存在需接受二次手術(shù)及不能有效降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂[16-17]。Kwon等[17]比較研究對(duì)BRCA1/2基因突變攜帶者行雙側(cè)附件切除、雙側(cè)輸卵管切除及雙側(cè)輸卵管切除合并延遲性卵巢切除3種方案得出，雙側(cè)附件切除可最大限度地降低卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，輸卵管切除合并延遲性卵巢切除可獲得最高生存質(zhì)量。

2.2 預(yù)防性輸卵管切除在普通人群中的價(jià)值 普通人群因良性病變行子宮切除或其他盆腔手術(shù)同時(shí)切除輸卵管既不增加手術(shù)并發(fā)癥，同時(shí)也可以降低卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。Falconer等[18]對(duì)1973～2009年普通人群的隊(duì)列研究表明，輸卵管切除或結(jié)扎后可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步支持了卵巢癌起源于輸卵管。Morelli等[20]對(duì)79例因良性病變行全子宮切除術(shù)同時(shí)行雙側(cè)輸卵管切除，與同期79例單純子宮切除相比，在手術(shù)難度、術(shù)后激素水平、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Vorwergk等[21]對(duì)540例因良性疾病行腹腔鏡手術(shù)（127例全子宮同時(shí)行輸卵管切除+423例僅行全子宮切除）的回顧性分析得出兩組圍術(shù)期并發(fā)癥、住院時(shí)間、術(shù)中出血無明顯差異，且行子宮切除同時(shí)行輸卵管切除可降低輸卵管后續(xù)潛在病變?nèi)巛斅压芊e水、輸卵管卵巢膿腫及輸卵管癌等二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢透明細(xì)胞癌及子宮內(nèi)膜樣癌有關(guān)[22]。Cibula等[23]對(duì) 1984～2009年13項(xiàng)研究薈萃分析得出，對(duì)無生育要求的婦女采用輸卵管結(jié)扎術(shù)或輸卵管切除可以降低34%的卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生，可能與降低經(jīng)輸卵管的經(jīng)血逆流的子宮內(nèi)膜異位病灶通道有關(guān)。

此外，口服避孕藥物可降低卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，時(shí)間越長保護(hù)作用越明顯，但選擇預(yù)防性輸卵管或附件切除術(shù)更有效，且可消除對(duì)患癌高風(fēng)險(xiǎn)的恐懼，解除長期隨訪所致的心理壓力，提高生活質(zhì)量[24]。

也有學(xué)者對(duì)于單純行輸卵管切除預(yù)防卵巢癌持反對(duì)意見：（1）卵巢的部分血供來于子宮動(dòng)脈自宮角發(fā)出的卵巢支與卵巢動(dòng)脈在輸卵管-卵巢系膜內(nèi)吻合形成的動(dòng)脈弓，輸卵管切除術(shù)容易損傷該動(dòng)脈弓從而導(dǎo)致卵巢的血供減少，但卵巢是雙路血供，F(xiàn)indley等[25]研究表明，切除輸卵管并不影響卵巢的激素水平；李飛燕等[26]觀察113例因功能失調(diào)性子宮出血行腹腔鏡下單純子宮全切術(shù)組及腹腔鏡下子宮全切聯(lián)合雙側(cè)輸卵管切除組術(shù)前及術(shù)后1、3、6個(gè)月激素水平的變化證實(shí)，同時(shí)切除輸卵管并不會(huì)加重子宮全切術(shù)對(duì)絕經(jīng)前婦女卵巢功能的影響。（2）在盆腔漿液性癌（卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌）中，仍有約30%患者未發(fā)現(xiàn) STICs等輸卵管病變[27]，可能來源于卵巢本身或其他，單純切除輸卵管并不能降低這部分患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)與展望

雖然以上研究沒有明確的理論闡述卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，但都指向一個(gè)共同的方向：卵巢癌起源于輸卵管。卵巢癌的輸卵管起源學(xué)說為婦科手術(shù)決策提供了理論基礎(chǔ)，對(duì)有明確卵巢癌家族史或基因風(fēng)險(xiǎn)的高危婦女完成生育要求后或35～40歲主張行輸卵管卵巢切除，或先行預(yù)防性輸卵管切除待其自然絕經(jīng)后行卵巢切除，同時(shí)降低卵巢癌及乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；普通人群中絕經(jīng)前因良性病變行子宮切除術(shù)或其他盆腔手術(shù)時(shí)同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管，絕經(jīng)后行輸卵管卵巢切除術(shù)，作為降低盆腹腔漿液腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防方法具有重要價(jià)值，且不增加手術(shù)并發(fā)癥，并可能由此產(chǎn)生有效的篩查方法和敏感的腫瘤標(biāo)志物。隨著人們對(duì)該理論的深入，臨床大樣本研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，一定會(huì)出現(xiàn)卵巢癌早期篩查、針對(duì)性治療的有效方法，提高患者的生存率。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.019

:A

:1009-5519（2015）12-1811-03

2015-02-13）

任春燕（1989-），女，重慶忠縣人，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤相關(guān)研究；E-mail：763949319@qq.com。

唐均英（E-mail：tjy168168@sina.com）。