石凌峰 任宇 楊新娜 王清蓮

綜 述

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展

石凌峰 任宇 楊新娜 王清蓮

糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致殘的主要因素。近年來大量有關間充質(zhì)干細胞(MSCs)的研究為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了新思路。該文對目前采用MSCs治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展作一綜述，包括MSCs改善高血糖，以及MSCs在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病性心臟病及糖尿病血管病變等方面發(fā)揮的作用。

糖尿?。婚g充質(zhì)干細胞；糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿病腎病； 糖尿病周圍神經(jīng)病變；糖尿病血管病變

糖尿病是由于胰島素分泌缺乏和(或)胰島素抵抗引發(fā)的以高血糖為表現(xiàn)形式的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂綜合征。2013年世界成人糖尿病患者約達3.82億，預計到2035年將達5.92億[1]。1型糖尿病(T1DM)由β細胞免疫性損害導致胰島素分泌絕對缺乏。2型糖尿病(T2DM)由基因與非基因因素(包括年齡、高熱量攝取、肥胖、靜態(tài)生活方式等)聯(lián)合致胰島素抵抗和胰島素相對缺乏。長期的高血糖狀態(tài)會影響體內(nèi)各種激素代謝、能量消耗、營養(yǎng)攝取，引發(fā)一系列并發(fā)疾病，導致患者殘疾或死亡。

間充質(zhì)干細胞(MSCs)是近年來細胞再生療法的新寵，國際細胞治療協(xié)會(ISCT)定義MSCs為滿足以下3點的干細胞：①在標準培養(yǎng)條件下黏附于塑料制品生長；②體外能分化為成骨細胞、脂肪細胞及軟骨細胞；③表達CD105、CD73及CD90，不表達CD45、CD34、CD14(或CD11b)和CD19，也不表達人類白細胞抗原(HLA)-DR[2]。它們能定居在受損組織，通過自分泌及旁分泌激活細胞再生或自我分化，且具有獨特的免疫調(diào)節(jié)性，有助于細胞移植。本文將對目前采用MSCs治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展作一綜述。

一、MSCs及血糖管理

糖尿病導致高血糖的原因主要是外周胰島素抵抗(T2DM原因)及β細胞缺乏(T1DM、T2DM原因)。在動物模型中，葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)從細胞內(nèi)囊泡轉移至漿膜是胰島素信號傳導的最終步驟，而胰島素受體底物1(IRS-1)、蛋白激酶B(PKB)的磷酸化是GLUT4轉移的必要步驟[3]。所以無法通過飲食誘導磷酸化的IRS-1及PKB升高是胰島素抵抗的標志[4]。有學者將骨髓來源MSCs注射進T2DM鼠體內(nèi)，通過免疫印跡法測定出在其骨骼肌、肝臟、脂肪組織內(nèi)，磷酸化的IRS-1及PKB明顯上升，其血糖也得到控制，提示MSCs能在外周組織中減輕胰島素抵抗[5]。

MSCs是一類具有多項分化潛能的干細胞，通過使用誘導試劑[如煙酰胺、成纖維細胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)等]或與胰腺組織共培養(yǎng)皆能成功將MSCs誘導為胰島素分泌細胞。而且MSCs能釋放一些免疫調(diào)節(jié)相關因子如IFN-γ、轉化生長因子-β(TGF-β)、IL-4、IL-10等，減輕因自身免疫性破壞而導致的β細胞減少，從而保護新生及殘余的β細胞[6-8]。在由鏈脲佐菌素(STZ)誘導的T1DM動物實驗中，MSCs能分化成胰島素分泌細胞，并以血糖依賴型的釋放胰島素方式控制高血糖及改善糖尿病癥狀[9]。

二、MSCs與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)

DR是糖尿病患者視力喪失的主要原因，美國每年約有12 000～2 4000例患者因DR失明[10]。糖尿病導致視網(wǎng)膜血管閉塞、血流灌注不良以及異常新生血管增生、出血，最終導致視網(wǎng)膜脫落。高血糖、高血壓、血脂異常被認為是DR的主要危險因素[11]。激光光凝療法是目前臨床最常用的治療DR的方法，能有效緩解視力下降，但其為侵入性治療方法，會導致患者視野缺損、視敏感度下降，嚴重時會導致術后視力喪失。

視網(wǎng)膜毛細血管變性屬DR的早期階段[12]。MSCs能直接趨化至損傷區(qū)域，分化為內(nèi)皮細胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞，參與視網(wǎng)膜修復[13]。在STZ誘導的糖尿病鼠中，靜脈注射脂肪源性MSCs降低血糖1周后，在視光感受器細胞、星形膠質(zhì)細胞中出現(xiàn)MSCs標記[13]。動物實驗結果顯示，在小鼠視網(wǎng)膜下移植MSCs，可以通過其營養(yǎng)支持保護作用，有效延緩視網(wǎng)膜退化[14]。另外，在STZ誘導的糖尿病鼠玻璃體內(nèi)注射胎兒來源MSCs，不僅能有效減少視網(wǎng)膜細胞調(diào)亡率，而且在玻璃體內(nèi)及視網(wǎng)膜中神經(jīng)生長因子的濃度也有所增加[15]。

三、MSCs與糖尿病腎病(DN)

臨床上采用腎小球濾過率(GFR)和(或)尿蛋白定量診斷及評估DN等級[16]。吸煙、高血糖、血脂異常、肥胖、高血壓是DN快速進展的危險因素[17]。DN早期病變包括在高糖狀態(tài)下白細胞滲透，腎血流灌注增加及腎小管超濾過等[18]。之后持續(xù)高血糖將造成足突狀細胞減少、腎小球基膜增厚、腎小球肥大、細胞外基質(zhì)增加(小管間質(zhì)纖維化)、腎小球系膜增生等，嚴重影響GFR。

MSCs治療DN的機制為：①直接分化替代損傷組織；②調(diào)節(jié)損傷處微環(huán)境，激活內(nèi)源祖系細胞分化；③分泌相關因子調(diào)節(jié)免疫利于細胞存活[19]。Morigi等[20]通過PHK26染色MSCs，再將其注入急性腎損害的大鼠，在熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)部分腎組織呈紅色熒光，提示MSCs具有分化為腎組織潛能。在動物模型中，MSCs主要通過分泌溶血素共調(diào)節(jié)蛋白(HCP)抑制單核細胞趨化蛋白-1的表達，從而減少巨噬細胞滲透和下調(diào)IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達[21]。有學者通過尾靜脈將骨髓來源MSCs注入DN大鼠，4周后采集標本，發(fā)現(xiàn)MSCs組DN鼠血清尿素、肌酐、24 h尿蛋白明顯下降，提示DN病情得到緩解，并發(fā)現(xiàn)MSCs組大鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、B淋巴細胞瘤因子-2(Bcl-2)表達增加，TGF-β、TNF-α、Bax表達減弱[19]。此外，自體移植脂肪來源MSCs能減少STZ誘導的糖尿病鼠絲裂原活化蛋白激酶信號通路分子(p-p38，p-ERK及p-JNK)，減輕DN腎臟的氧化損傷，抑制腎表達促炎因子[22]。

四、MSCs與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

“衍波紙”是指寄寓無盡相思的信箋，詩人試揣摩智樸內(nèi)心，以其口吻說出“天風吹墮衍波紙，故人常望明河灣”，認為明亡之痛影響智樸一生，“出家不棄塵世勞，至老難休故國思”，智樸思故國之心愈是殷切，所顯之情便愈凄婉蒼涼。

DPN是最常見的DM并發(fā)癥，預計超過50%的糖尿病患者都有DPN癥狀[23]。它以進行性神經(jīng)元喪失、神經(jīng)纖維脫髓鞘為特點，患者會出現(xiàn)疼痛、足部畸形、神經(jīng)性潰瘍甚至需要截肢。DPN的發(fā)展是由多因素導致的，長期高血糖致炎癥介質(zhì)IL-6、IL-2、TNF-α等升高引發(fā)的慢性炎癥是主要的刺激因素，同時，血流灌注不足、缺氧、血脂異常等也促進了DPN的發(fā)展[24]。目前治療DPN的藥物包括抗抑郁藥、抗痙攣藥或局部注射利多卡因，但療效均欠佳且不良反應多。

MSCs的治療效果主要源于其抗炎作用。Waterman等[25]用一種抗炎能力大的MSCs亞群(MSC2)治療STZ誘導的糖尿病鼠的疼痛型DPN，治療40 d后，用行為測試發(fā)現(xiàn)MSC2治療組有41.2%的溫痛覺及40.3%的機械痛覺提升，檢測血清促炎因子也發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)明顯下降。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT3)是NT家族成員，能刺激神經(jīng)纖維萌芽及再生。有學者將骨髓來源MSCs注入DPN鼠，發(fā)現(xiàn)注射STZ誘導的糖尿病鼠下降的NGF、NT3的mRNA水平經(jīng)MSCs治療后明顯升高，且神經(jīng)傳導速度也獲得提升，提示MSCs具有營養(yǎng)神經(jīng)、刺激神經(jīng)纖維再生作用[26]。MSCs也具有促血管生成作用，能對外周神經(jīng)給予循環(huán)支持。移植MSCs不僅能直接分化為神經(jīng)細胞和內(nèi)皮細胞，也能分泌生物活性因子。在動物試驗中，MSCs蛋白分泌組的成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子VEGF-A、NGF等在血液中的濃度明顯增加[27]。

五、MSCs的創(chuàng)傷修復作用

有效的創(chuàng)傷修復包括血管再生、細胞分化、上皮修復、神經(jīng)再分布等。糖尿病患者創(chuàng)傷難愈合的可能因素有：炎癥刺激、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)異常表達、細胞增殖缺陷、肉芽組織中纖維細胞過度調(diào)亡、表皮細胞增生紊亂、血管生長因子低水平表達等，由此引起組織修復時間延長甚至不愈合[28]。

現(xiàn)有的研究表明Wnt/β-catenin信號通路在糖尿病患者的創(chuàng)面愈合中扮演關鍵角色[29]。MSCs可能通過激活該信號通路幫助創(chuàng)面愈合，但具體機制尚未清楚。損害的細胞會產(chǎn)生免疫相關因子激活免疫細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、CD4+/CD8+T細胞、B細胞，也釋放炎癥相關因子如TNF-α、IL-1β、自由基、趨化因子。Ma等[30]發(fā)現(xiàn)，多種因素如TNF-α、IL-1、IFN-γ、缺氧能刺激MSCs釋放生長因子，這些生長因子反過來刺激成纖維細胞、內(nèi)皮細胞生長，共同促進組織再生和修復。此外，MSCs還能直接分化為血管細胞和相關支持細胞，促進皮膚修復[31]。有學者用骨髓來源的MSCs治療22例局部缺血導致足部長期潰瘍的糖尿病患者，經(jīng)45周治療后18例創(chuàng)面愈合，其中一些患者創(chuàng)面微血管的密度明顯增加[32]。

六、MSCs與糖尿病心肌病(DCM)

DCM是由糖尿病引起的心肌細胞凋亡、壞死及異常纖維化，會導致心肌灌注不良，與高血糖、胰島素抵抗、脂肪代謝異常、心臟神經(jīng)損害相關[33]。早期DCM表現(xiàn)為射血分數(shù)正常的心力衰竭，之后隨著射血分數(shù)下降，預后也隨之惡化[34]。

七、MSCs與骨折

近年來越來越多的證據(jù)顯示骨骼脆弱已成為糖尿病的并發(fā)癥，其發(fā)生機制可能與成骨細胞、破骨細胞及脂肪調(diào)節(jié)紊亂和骨組織結構異常有關。骨髓中存在大量MSCs，而MSCs可以分化為成骨細胞或脂肪細胞，其調(diào)節(jié)依賴Wnt和過氧化物酶增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)信號通路[39]。Wnt促進骨生成，抑制脂肪形成，而PPAR-γ則以促進脂肪細胞分化為主。糖尿病導致此通路紊亂的具體機制尚未明，但用高糖培養(yǎng)基誘導MSCs可導致脂肪形成的標志物PPAR-γ2、GLUT4、脂聯(lián)素增加，而導致成骨標志物骨鈣素、骨橋素、骨連接素等減少[40]。糖尿病患者體內(nèi)異常的瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、雌激素、氧化應激水平、活性芳香化酶、胰淀素等也會對骨的再生或愈合產(chǎn)生影響[40-41]。骨再生需要血液供應至骨折區(qū)域，但是糖尿病患者常由于血管形成不良、慢性炎癥刺激等因素使血液供應不足，這也會導致骨折延期愈合[42]。

MSCs有助于骨折愈合主要與其能直接分化為成骨細胞和血管細胞有關。Taguchi等[43]將綠色熒光蛋白(GFP)標記大鼠的骨髓移植至另一大鼠，在受體大鼠股骨骨折處發(fā)現(xiàn)標記的成骨細胞，提示MSCs能在骨折處充當成骨細胞祖細胞。MSCs所分泌的VEGF等對骨折愈合也有巨大幫助，在糖尿病鼠模型中，僅用培養(yǎng)MSCs后的培養(yǎng)液已能縮短骨折愈合時間[42]。

八、MSCs與糖尿病血管病變(DA)

DA造成的心肌梗死、腦梗死是導致糖尿病患者死亡的重要原因，其主要的發(fā)生機制是血管內(nèi)斑塊脫落形成栓子，隨血運而阻塞相應血管，從而導致對應器官缺血梗死，故血管內(nèi)斑塊是糖尿病心腦血管疾病發(fā)生與發(fā)展的主要因素。

但MSCs治療DA的研究卻較少，其原因可能為：①斑塊的發(fā)展是一種復雜的炎癥破壞和修復的動態(tài)平衡。血液中LDL進入血管內(nèi)膜，促使單核細胞侵入內(nèi)膜吞噬脂蛋白，釋放炎癥因子引發(fā)炎癥；而動脈中層的血管平滑肌細胞因炎癥刺激也向內(nèi)膜遷移，轉變?yōu)樾迯托推交〖毎置诟鞣N細胞外基質(zhì)，通過包裹脂質(zhì)來抑制炎癥。MSCs雖然具有免疫調(diào)節(jié)作用，但主要作用對象是T淋巴細胞，主要的作用目的是抑制免疫排斥反應，其對巨噬細胞引發(fā)的炎癥反應是否也有抑制作用則尚未明確。②不穩(wěn)定斑塊的形成是糖尿病心腦血管疾病的重要病因，斑塊內(nèi)出血又是造成斑塊不穩(wěn)定的重要因素。有學者對不穩(wěn)定斑塊進行病理學檢查發(fā)現(xiàn)，斑塊內(nèi)出血和斑塊脫落與斑塊內(nèi)新生的微血管密度增加相關[44]。因為此種新生血管內(nèi)皮發(fā)育并不成熟，易透過紅細胞而造成斑塊內(nèi)出血。MSCs能直接分化為血管內(nèi)皮細胞，也可以通過自分泌及旁分泌作用促進新生血管形成。但MSCs是否也能在斑塊內(nèi)促進新生血管生成，這種新生血管是否反而會增加不穩(wěn)定斑塊的風險還有待研究。③斑塊形成不僅與高血糖有關，也與血糖波動幅度相關[45]。目前，MSCs誘導形成的胰島素分泌細胞尚未能實現(xiàn)自主調(diào)節(jié)分泌，而且分泌量也不恒定，所以有可能會加大血糖波動幅度，增加斑塊形成風險。④因人體自身復雜的內(nèi)環(huán)境調(diào)控機制，MSCs在活體組織內(nèi)自發(fā)進行相關組織的分化是十分困難的。而MSCs是一類具有多項分化潛能的干細胞，在活體內(nèi)容易分化為脂肪細胞，增加血管斑塊形成的風險。另外，由MSCs分化而成的血管內(nèi)皮細胞的穩(wěn)定性、功能性也是需要考慮的問題。

綜上所述，雖然MSCs的相關研究尚未完善，但因其所具有的多潛能性、旁分泌激素作用及免疫調(diào)節(jié)能力使其在治療糖尿病方面有廣泛應用前景。MSCs有潛力成為細胞再生類藥物，從而治療糖尿病的β細胞缺乏或因血管損傷而導致的各種并發(fā)癥。相對于其他細胞如胚胎干細胞或多能干細胞，MSCs具有來源豐富、提取簡單、低致瘤性等優(yōu)點。未來有可能實現(xiàn)由MSCs療法代替外源注射胰島素的方法，這有待于后續(xù)的進一步研究證實。

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Researchprogressofmesenchymalstemcell-basedtherapyfordiabetemellitusandsecondarycomplications

ShiLingfeng,RenYu,YangXinna,WangQinglian.

BaoTouMedicalCollege,Baotou014040,China

,WangQinglian,E-mail: 251881081@qq.com

Diabetic complications serve as the major factor leading to death and disability of diabetic patients. Recently, a substantial amount of studies have focused upon the application of mesenchymal stromal cells (MSCs), which provided novel evidence for the treatment of diabete mellitus and associated complications. Here, we reviewed the progress of utilizing MSCs in treating diabete mellitus and diabetic complications, such as diabetic hyperglycaemia, retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic peripheral neuropathy, diabetic cardiomyopathy and diabetic angiopathies, etc.

Diabetes mellitus; Mesenchymal stromal cells; Diabetic retinopathy; Diabetic nephropathy; Diabetic peripheral neuropathy; Diabetic cardiomyopathy

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.002

內(nèi)蒙古科技攻關項目(20090505)

014040 包頭，包頭醫(yī)學院(石凌峰)；010017 呼和浩特，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院(任宇，王清蓮)；010110 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(楊新娜)

，王清蓮，E-mail：251881081@qq.com

2015-05-12) (本文編輯：洪悅民)

并列第一作者，任宇