陳積洪綜述，傅躍先，蒲 瑋審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院整形燒傷外科，重慶400014；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，四川成都610075）

人工真皮支架研究進(jìn)展

陳積洪1綜述，傅躍先1，蒲 瑋2審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院整形燒傷外科，重慶400014；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，四川成都610075）

真皮； 支架； 聚合物； 皮膚； 綜述

人工真皮支架材料是運(yùn)用生物化學(xué)方法將天然或人工合成的聚合物運(yùn)用于臨床，以達(dá)到維持皮膚干細(xì)胞繁殖，且對(duì)人體無(wú)毒性作用的生物材料。良好的人工真皮支架材料，可以讓皮膚組織工程盡可能地接近正常皮膚組織，以達(dá)到皮膚再生的目的。目前的研究重點(diǎn)是將人工合成類聚合物與天然材料通過(guò)一定的生物化學(xué)方法及比例進(jìn)行組合，以形成具有良好的可塑性及適宜的力學(xué)特性、高度孔隙度的三維立體結(jié)構(gòu)及生物相容性的復(fù)合型支架。支架材料作為再生模板和基材，其在創(chuàng)面修復(fù)的過(guò)程中，不僅起到支持細(xì)胞和組織的作用，還能影響細(xì)胞的發(fā)展形態(tài)，調(diào)控和誘導(dǎo)細(xì)胞與組織的分化，以此形成新的組織或器官。人工真皮支架材料需要在人體中形成具有良好生物相容性、可降解性及抗菌性，且以利于皮膚干細(xì)胞黏附，并在其表面上生長(zhǎng)繁殖，為皮膚干細(xì)胞提供良好的微環(huán)境[1]。適宜的支架材料在人工真皮創(chuàng)面的修復(fù)過(guò)程中起著極其重要的作用。按其來(lái)源分為人工合成類與天然類，且各有優(yōu)缺點(diǎn)，現(xiàn)分別綜述人工真皮支架研究現(xiàn)狀及其發(fā)展，并列舉新的研究重點(diǎn)。

1 人工合成類真皮支架材料

目前合成類支架材料以聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥基烷酸酯、聚碳酸酯類等聚酯類支架材料為主。作為支架材料，其降解速度具有可調(diào)控性，且具有出色的機(jī)械性能。因此，合成類支架在生物工程皮膚中占有一席之地。

1.1 聚乙交酯 聚乙交酯又稱為聚羥基乙酸，其降解產(chǎn)物為對(duì)人體無(wú)毒性作用的H2O和CO2。因其可被制成具有良好的三維結(jié)構(gòu)的材料，能夠?yàn)榧?xì)胞提供適宜的黏附場(chǎng)所。其良好的生物相容性、可降解性及顯微結(jié)構(gòu)使其成為支架材料的可選材料之一。Sekiya等[2]將電紡技術(shù)生產(chǎn)的聚乙交酯/膠原納米纖維應(yīng)用于小鼠的皮膚缺損模型，并將其與市售的膠原基質(zhì)在顯微鏡下進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在聚乙交酯/膠原組織學(xué)表現(xiàn)出較高的細(xì)胞密度和細(xì)的顯微組織結(jié)構(gòu)。證明聚乙交酯/膠原納米纖維作為支架材料能夠有效地促進(jìn)微血管生成。郭正等[3]結(jié)合聚乙交酯纖維和聚丙交酯纖維體外降解性及細(xì)胞在2種纖維上黏附情況的優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)了一種新型纖維基組織工程肌腱支架，其具有適宜的降解速度，又能為細(xì)胞黏附提供場(chǎng)所，可作為一種理想的支架材料。

1.2 聚己內(nèi)酯 聚己內(nèi)酯降解后的產(chǎn)物為CO2和H2O，不對(duì)人體產(chǎn)生任何毒性。Gholipour-Kanani等[4]運(yùn)用人工合成類聚合物與天然材料按照一定的比例組合成聚己內(nèi)酯-脫乙酰殼聚糖-聚（乙烯醇）納米纖維支架，并將其應(yīng)用在小鼠的全層皮膚缺損及燒傷模型中，并與單獨(dú)運(yùn)用人工合成類聚合物基天然支架進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類支架在創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中更能表現(xiàn)出良好促進(jìn)傷口愈合的能力。Duan等[5]通過(guò)在改性明膠和聚己內(nèi)酯電紡膜上播種人角化細(xì)胞（HaCaT）并對(duì)HaCaT細(xì)胞附著和增殖進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，其具有良好的生物相容性；并將其應(yīng)用到裸鼠的皮膚缺損中，結(jié)果顯示，其具有良好的修復(fù)能力。運(yùn)用靜電紡絲技術(shù)將殼聚糖/聚己內(nèi)酯制成的納米纖維支架材料可以增強(qiáng)支架的生物活性，且促進(jìn)蛋白質(zhì)吸附于支架上，其與真皮相似的、良好的納米孔徑可以更好地誘導(dǎo)肉芽生長(zhǎng)[6]。

1.3 聚氨酯 聚氨酯全稱為聚氨基甲酸酯，其具有優(yōu)良的生物體相容性，因此，其作為生物醫(yī)用材料具有良好的應(yīng)用前景。Mi等[7]通過(guò)掃描電子顯微鏡（SEM）觀察聚乳酸（PLA）和熱塑性聚氨酯（TPU）發(fā)現(xiàn)，其微觀結(jié)構(gòu)和表面粗糙具有作為人工支架的機(jī)械性能，并在材料上培養(yǎng)3T3成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，該支架支持細(xì)胞增殖和遷移正常，認(rèn)為其具有作為組織工程支架的可能性。Kim等[8]利用蜂膠與靜電紡絲化的聚氨酯復(fù)合納米纖維按照一定的比例合成一種新的聚合物（靜電蜂膠/聚氨酯復(fù)合納米纖維），通過(guò)電場(chǎng)槍掃描電子顯微鏡、藥敏試驗(yàn)、細(xì)胞吸附試驗(yàn)、細(xì)胞生長(zhǎng)及MTT試驗(yàn)顯示，靜電蜂膠/聚氨酯復(fù)合納米纖維具有良好的氧通透性、抗菌性、細(xì)胞黏附性及生物相容性，展示其在傷口敷料及皮膚組織工程上具有的巨大潛力。Heo等[9]利用銀離子的抗菌性，將銀磺胺嘧啶與聚氨酯及明膠混合形成共聚物支架，該種支架在促進(jìn)皮膚再生的同時(shí)，也能夠防止細(xì)菌的入侵，促進(jìn)傷口愈合。

2 天然類支架材料

膠原、殼聚糖、透明質(zhì)酸、羧甲基殼聚糖及絲素蛋白等作為天然類支架材料，其容易獲得，制作工藝不復(fù)雜，制作成本較低，且在組織相容性、理化性能及生物降解性等方面，相比人工合成材料有良好的優(yōu)勢(shì)。但存在抗原性是否完全消除、疾病傳播的可能及降解速度難以掌握等缺點(diǎn)。目前的研究主要在于將天然支架的材料按照一定的生化技術(shù)與其進(jìn)行組合，以改善其不足之處，并設(shè)計(jì)出更加合適的支架材料。

2.1 膠原 膠原凝膠和膠原海綿作為支架材料具有較長(zhǎng)的歷史，因?yàn)槠鋪?lái)源廣泛，具有良好的細(xì)胞黏附性，還可誘導(dǎo)某些細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，具有良好的可降解性，其產(chǎn)品被廣泛用于組織工程皮膚支架。Integra人工真皮以牛膠原為主要成分共價(jià)交聯(lián)而成，在大面積燒傷創(chuàng)面使用過(guò)程中，可促進(jìn)肉芽組織的浸潤(rùn)生長(zhǎng)，且具有不易感染的效果，同時(shí)在增生性瘢痕的治療方面也具有顯著的效果[10-12]。這種產(chǎn)品已經(jīng)在Ⅲ度及以上的燒傷創(chuàng)面治療中得到廣泛的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有愈合時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)[13]。日本開發(fā)出一種雙層人工皮膚皮耐克（Pelanac），內(nèi)層為豬皮膚Ⅰ型膠原海綿，外層為硅橡膠組成，厚約3mm，孔徑62～100 μm，臨床移植后3周揭去硅膠膜可見(jiàn)新合成的“類真皮樣”組織，再在其表面移植自體斷層皮片可獲得滿意的療效[14]。目前很多研究表明，膠原與其他高分子物質(zhì)所形成的復(fù)合支架在臨床應(yīng)用中具有更好的生物相容性及其他理化性質(zhì)。Zulkifli等[15]發(fā)現(xiàn)，膠原羥乙基纖維素/聚（乙烯醇）醇納米纖維支架在細(xì)胞穩(wěn)定性及生物相容性方面具有良好的表現(xiàn)。目前對(duì)于膠原類支架主要研究其表面改性以促進(jìn)其在皮膚再生中的良好作用。Gautam等[16]通過(guò)表面改性的Ⅰ型膠原與納米纖維聚己內(nèi)酯/明膠及成纖維細(xì)胞組合成支架，并發(fā)現(xiàn)該類支架可以維持良好的成纖維細(xì)胞形態(tài)。Morimoto等[17]將緩釋堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子組合于膠原蛋白/明膠支架，該支架利用了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子能促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，且成纖維細(xì)胞在創(chuàng)面的愈合過(guò)程中起著極其重要的作用，可以有效地促進(jìn)創(chuàng)面愈合，Morimoto等[17]將其應(yīng)用于臨床慢性潰瘍患者取得了良好療效，表面生長(zhǎng)因子可以更好地誘導(dǎo)肉芽組織在支架中形成。

2.2 透明質(zhì)酸 透明質(zhì)酸是天然細(xì)胞外基質(zhì)中的重要多糖成分。其作為支架材料可與皮膚干細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而影響其在支架中的黏附、增殖、分化和移動(dòng)，進(jìn)而使得皮膚干細(xì)胞在創(chuàng)面修復(fù)中起到有效作用，使得創(chuàng)面得到更好修復(fù)。其衍生物具有優(yōu)良的生物相容性和可降解性，因此，現(xiàn)已將其廣泛應(yīng)用于藥物媒介和組織工程材料[18]。Monteiro等[19]提出使用噴霧型透明質(zhì)酸支架，該支架的多孔性及聚電解質(zhì)多層膜可促進(jìn)細(xì)胞黏附，促進(jìn)皮膚表皮屏障功能的恢復(fù)。Quan等[20]對(duì)接種有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的明膠/軟骨素/6-硫酸鹽透明質(zhì)酸支架進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該類支架具有良好誘導(dǎo)新生血管形成的能力，在促進(jìn)皮膚再生方面具有重要的作用。細(xì)胞外基質(zhì)作為真皮的主要成分，在皮膚再生過(guò)程中，形成類細(xì)胞外基質(zhì)也是創(chuàng)面修復(fù)的重要過(guò)程，因此，Wang等[21]通過(guò)對(duì)膠原蛋白/硫酸軟骨素/透明質(zhì)酸不同比例與細(xì)胞外基質(zhì)的相似性進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)9∶1∶1的膠原蛋白/硫酸軟骨素/透明質(zhì)酸支架在結(jié)構(gòu)和功能上均與細(xì)胞外基質(zhì)相似，且在大鼠的全程皮膚缺損修復(fù)中表現(xiàn)良好。

2.3 殼聚糖 殼聚糖是甲殼素的脫乙酰化產(chǎn)物，其在體內(nèi)的降解產(chǎn)物為容易被人體吸收的氨基葡萄糖，不對(duì)人體產(chǎn)生毒性作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖具有廣譜抗菌性，可有效地抑制細(xì)菌在創(chuàng)面的生長(zhǎng)，降低感染發(fā)生率。有研究表明，殼聚糖及其衍生物由于具有與大分子物質(zhì)良好相容性的多孔凝膠結(jié)構(gòu)，使其成為一種很有發(fā)展前景的組織工程材料[22]。Tsao等[23]開發(fā)了一種具有多孔殼聚糖/海藻酸鈉和殼聚糖/聚乙二醇結(jié)構(gòu)（CPEG）凝膠的雙層復(fù)合支架，其目的在于創(chuàng)造一個(gè)促進(jìn)皮膚愈合的微環(huán)境。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該種支架可增加支架中的角質(zhì)形成細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，且可提高角質(zhì)形成細(xì)胞的成熟細(xì)胞增殖速率。單一的天然支架或人工合成支架均已用于創(chuàng)面的修復(fù)，但均有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。因此，Gholipour-Kanani等[4]運(yùn)用人工合成類聚合物與天然材料按照一定的比例組合成聚己內(nèi)酯/脫乙酰殼聚糖/聚（乙烯醇）納米纖維支架，并將其應(yīng)用在小鼠的全層皮膚缺損及燒傷模型中；與單獨(dú)運(yùn)用人工合成類聚合物基天然支架進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，該類支架在創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中更能表現(xiàn)出良好的促進(jìn)愈合的能力。皮膚創(chuàng)面由于缺乏角質(zhì)層的保護(hù)，創(chuàng)面出現(xiàn)感染的概率也較高，只要在控制創(chuàng)面感染的情況下，進(jìn)行皮膚再生才具有意義，而葡萄球菌在感染創(chuàng)面中最常見(jiàn)。Szweda等[24]將溶葡萄球菌酶加載于殼聚糖蛋白支架發(fā)現(xiàn)，其具有較高的抗葡萄球菌活性，因此，該類支架可用于解決感染相關(guān)問(wèn)題。

2.4 絲素蛋白 絲素蛋白具有可被人體攝取的11種氨基酸，且具有良好的柔韌性和抗拉伸強(qiáng)度等機(jī)械性能。按照需求，將其與合成材料制備成復(fù)合材料，可同時(shí)獲得具有良好生物及理化性能的支架材料。Lee等[25]通過(guò)對(duì)納米纖維靜電絲素蛋白皮膚與人工脫細(xì)胞異體真皮（Matriderm）在全層皮膚缺損創(chuàng)面進(jìn)行生物相容性及降解性對(duì)比證明，靜電絲素蛋白皮膚擁有更好的生物相容性及可降解性，且可抑制創(chuàng)面瘢痕形成，因此，絲素蛋白可作為支架材料的可選材料之一。多孔絲素蛋白支架在促進(jìn)血管生成誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入支架方面具有良好的作用，有良好的生物相容性[26]。絲素蛋白可促進(jìn)細(xì)胞增殖的可行性及其模仿細(xì)胞外基質(zhì)的能力，使得其可稱為生物工程支架，但其細(xì)胞增殖的可控性尚待探究，過(guò)度增殖可導(dǎo)致創(chuàng)面恢復(fù)效果較差。Chung等[27]通過(guò)對(duì)比絲素蛋白/殼聚糖/透明質(zhì)酸支架與普通絲素蛋白支架的細(xì)胞增殖能力發(fā)現(xiàn)，該種復(fù)合支架具有可抑制細(xì)胞增殖的能力，以避免過(guò)度增殖而影響最終效果。

3 展 望

人工真皮支架材料需要在人體中形成具有良好生物相容性、可降解性及抗菌性，且以利于皮膚干細(xì)胞黏附，并在其表面生長(zhǎng)繁殖，為皮膚干細(xì)胞提供良好的微環(huán)境[1]。人工合成類支架具有良好的機(jī)械性能，然而在生物相容性、可降解性及抗菌性方面遠(yuǎn)不如天然類支架。目前已有復(fù)合類支架結(jié)合了2種支架的優(yōu)勢(shì)并運(yùn)用于動(dòng)物的全層皮膚缺損及燙傷模型[25]，并且取得了良好的效果。應(yīng)用生化方法將人工合成支架及天然支架材料按照特定的比例進(jìn)行組配，形成復(fù)合類支架，是未來(lái)組織工程支架的發(fā)展方向。人體各個(gè)部位的皮膚在結(jié)構(gòu)與厚度上具有一定差異，然而目前商業(yè)化皮膚的規(guī)格都較固定，移植到創(chuàng)面后，即使其誘導(dǎo)自身細(xì)胞及組織對(duì)缺損創(chuàng)面進(jìn)行修復(fù)，但修復(fù)后與自身組織仍有很大差距。在臨床上，創(chuàng)面修復(fù)的目標(biāo)是最大限度地使移植后的組織工程化皮膚具有正常皮膚的形態(tài)與功能。運(yùn)用薄層掃描技術(shù)將創(chuàng)面周圍正常皮膚的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，得出接近創(chuàng)面的三維結(jié)構(gòu)。目前研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在通過(guò)激光生物輔助印刷的過(guò)程中，并不會(huì)影響到細(xì)胞的形態(tài)及功能[28]。按照正常三維結(jié)構(gòu)再結(jié)合3D打印技術(shù)將生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞生物技術(shù)與組織工程學(xué)支架按照一定的程序?qū)⒔M織工程學(xué)皮膚因地制宜地“移植”到創(chuàng)面將會(huì)使未來(lái)的創(chuàng)面修復(fù)更加完美。

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國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函[2013]544）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院臨床研究項(xiàng)目（lcyj2014-13）。

陳積洪（1987-），男，重慶梁平人，碩士研究生，主要從事整形燒傷外科臨床工作；E-mail：395883758@qq.com。

傅躍先（E-mail：yuexianfu@163.com）。