王海英，薄其秀，高來強(qiáng)，馬 強(qiáng)

(山東省東營市人民醫(yī)院,山東 東營 257091)

尖銳濕疣的藥物治療進(jìn)展

王海英，薄其秀，高來強(qiáng)，馬 強(qiáng)

(山東省東營市人民醫(yī)院,山東 東營 257091)

尖銳濕疣;藥物治療;復(fù)發(fā)

尖銳濕疣(CA)又名性病疣或尖銳疣，是一類性接觸感染性疾病，主要由人類乳頭瘤病毒(HPV)感染所致，常表現(xiàn)為肛門、生殖器、會陰部的鱗狀上皮增生性疣狀病變(贅生物)。近年來，CA在國內(nèi)的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈逐年上升趨勢，其中5%～15%的生殖器癌變與CA有直接關(guān)系，且復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，因此被國家列為重點預(yù)防的疾病之一[1-2]。近年來，中西醫(yī)內(nèi)治、外治和綜合治療CA已取得了階段性進(jìn)展，復(fù)發(fā)率低、安全性高、療效肯定，但有關(guān)CA及其復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療藥物仍存在一些爭議?，F(xiàn)將CA的藥物治療進(jìn)展情況綜述如下。

1 CA的臨床表現(xiàn)

CA主要通過HPV感染引起，性交時，皮膚黏膜即使微小的破損也能引起感染，少數(shù)患者可通過污染的浴盆、便盆、內(nèi)褲等間接感染，甚至也可通過母乳傳染給嬰幼兒。其潛伏期為1～8個月，平均3個月。CA的好發(fā)部位在肛周和生殖器，也可見于男性包皮、冠狀溝、系帶、尿道口、陰囊和肛周等，女性多見于前庭、陰蒂、肛周、宮頸、陰部、大小陰唇及腋窩、口腔、乳房等處。感染初期，病損部位為淡紅色小丘疹，頂部稍尖，以后逐漸增大增多且表面呈現(xiàn)凸凹不平，表面潮濕，呈現(xiàn)白色或紅色，或污灰色。無特殊感覺，偶有發(fā)癢或異物感，時而有性交痛，可以潰破、出血、滲出或感染。根據(jù)疣體形態(tài)，可形象的分為乳頭型、丘疹型、雞冠狀、菜花型和蕈樣型。其中，有一種CA由于過度生長，體型巨大，被稱為巨大型CA，與鱗狀細(xì)胞癌相似，又被稱為癌樣CA，但其組織學(xué)多為良性病變，推測其與HPV-6型有關(guān)[3]。

2 CA的治療方法

目前，臨床上有不少治療CA的方案，但其主要原則是根除HPV感染。常用的治療方法包括：①局部用藥，包括25%或50%三氯醋酸溶液、外用干擾素、3%酞丁胺搽劑、5-Fu、5%咪喹莫特霜等。②系統(tǒng)用藥，如Cidofovir等。③中醫(yī)療法，包括克疣靈、坐浴、中藥熏洗等。④物理療法，如CO2激光、冷凍、光動力、電燒灼和微波等。⑤外科手術(shù)等。

3 CA的藥物治療

3.1預(yù)防性藥物 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了一些預(yù)防性藥物，主要有殺微生物劑和HPV疫苗等，可有效降低感染率和復(fù)發(fā)率。殺微生物劑是一類天然或人工合成物質(zhì)，在性交前，將殺微生物劑置于直腸或陰道內(nèi)，可以滅活或殺死引起CA的病原體，如病毒、細(xì)菌等，能有效預(yù)防HIV等性病的傳播，主要分為避孕型和不避孕型，常見劑型有凝膠劑、乳膏劑、薄膜、栓劑等[4]。Lembo等[5]研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌莢膜多糖K5硫酸化衍生物具有抗HIV-1、HSV-1和HSV-2的活性，能有效抑制HPV-16假病毒顆粒與固定化肝素之間的相互作用，是一種安全、高效、廣譜的抗HPV感染的殺微生物劑。HPV疫苗包括葛蘭素史克公司的Cervarix和Merck 公司的Gardasil，現(xiàn)已成功上市。Cervarix是二價疫苗，Gardasil是四價疫苗。宋云煥等[6]認(rèn)為，Cervarix可以預(yù)防相關(guān)類型的HPV誘導(dǎo)的宮頸癌，且不易引起流產(chǎn)，療效好，安全性高。而Dillner等[7]研究表明，Gardasil作為四價HPV疫苗，能有效預(yù)防99%的CA和100%的外陰及陰道上皮內(nèi)Ⅰ級瘤變。

3.2 治療性藥物

3.2.1 Polyphenon E Polyphenon E于2007年底在美國上市，是一種綠茶提取物(主要成分是茶多酚)，可外用治療肛周和外生殖器CA。同時，它也是一種強(qiáng)抗氧化劑，可以保護(hù)紅細(xì)胞的ATP酶[8]，并抑制多種能夠參與產(chǎn)生炎性遞質(zhì)的酶和激酶[9]。Polyphenon E主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和介導(dǎo)細(xì)胞周期的失常，達(dá)到抑制感染HPV細(xì)胞的目的，從而有助于清除CA皮損[10]。Tatti等[11]進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲試驗，將502例18歲以上的CA患者隨機(jī)分為3組，分別使用10% Polyphenon E、15% Polyphenon E和安慰劑，結(jié)果顯示，10%和15%濃度的Polyphenon E治療CA療效較好，且不良反應(yīng)輕微，患者耐受性較好。Stockfleth等[12]研究表明，Polyphenon E是一種安全、有效的CA治療藥物，但在宮頸、陰道和肛管的CA皮損治療方面還需更多試驗做進(jìn)一步研究。有研究發(fā)現(xiàn)，Polyphenon E的主要不良反應(yīng)為局部炎癥反應(yīng)，包括瘙癢、輕度燒灼感和紅斑等[13]。Stockfleth等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Polyphenon E還可用于治療其他腫瘤學(xué)病變或病毒感染。Wolfgang等[15]研究表明，Polyphenon E可以通過介導(dǎo)細(xì)胞周期的失常和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制感染了HPV病毒的4種腫瘤細(xì)胞(CaSKi、SiHa、HeLa、C4-I)的增殖。

3.2.2 鬼臼毒素納米制劑 鬼臼毒素是天然活性物質(zhì)，提取自華鬼臼的莖和根，被WHO推薦為治療HPV感染的最有效的一線藥物之一，具有細(xì)胞毒性[16]。張敏等[17-18]研究表明，小劑量鬼臼毒素納米制劑長期應(yīng)用無系統(tǒng)吸收毒性，且局部不良反應(yīng)少，程度輕，出現(xiàn)較遲，皮膚靶向性好。謝方明等[19]進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、對照試驗，應(yīng)用鬼臼毒素凝膠和鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒凝膠治療97例復(fù)發(fā)性外陰CA患者，2次/d，2～7 d為1個療程，皮損完全清除后停藥4 d再進(jìn)行抗復(fù)發(fā)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2種藥物具有相似的首次清除率，而鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒凝膠的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于鬼臼毒素凝膠，說明鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒凝膠能有效降低CA的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。種樹彬等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與鬼臼毒素相比，鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒凝膠具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖的能力。另有研究發(fā)現(xiàn)納米載藥新劑型的鬼臼毒素，如微乳凝膠、醇質(zhì)體、納米脂質(zhì)載體及固體脂質(zhì)納米粒等，具有系統(tǒng)吸收少、皮膚和黏膜靶向性好及刺激性小等優(yōu)點[21]。

3.2.3 三氯蹄酸銨( AS101) AS101是小分子化合物，可以抗細(xì)胞活性、抗病毒、刺激機(jī)體特異性和固有免疫應(yīng)答。Friedman等[22]采用15%的AS101軟膏治療女陰和肛周CA的治愈率分別為80%和70%，均未留下瘢痕；6個月隨訪結(jié)束后，復(fù)發(fā)率僅為4%，且最常見的不良反應(yīng)為燒灼感、中度瘙癢、局部紅斑和疼痛，提示AS101在治療CA方面療效可靠，不良反應(yīng)少，患者耐受性良好，安全性高。但是，由于臨床上有關(guān)AS101在CA治療方面的研究報道較少，因此其抗HPV病毒的作用機(jī)制至今仍不明確。

3.2.4 GS-9191 GS-9191可以經(jīng)皮膚滲透，進(jìn)入上皮層后，在細(xì)胞內(nèi)代謝成9-(2-phosphonylmethoxyethyl) -N(6)-cyclopropyl-2,6,diaminopurine(cPrPMEDAP)后，脫去氨基，最終成為PMEG。Wolfgang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，GS-9191的藥物活性主要來自PMEG二磷酸，能有效抑制DNA聚合酶α和β。而Birkus等[24]研究表明，GS-9191能長時間、有效抑制DNA的合成，使細(xì)胞周期長期停留在S期(長達(dá)48 h)，最終引起細(xì)胞凋亡(3～7 d)，但對沒有感染HPV的細(xì)胞，抑制作用比較弱。

4 預(yù)防CA復(fù)發(fā)的其他研究

有研究提出，采用包皮環(huán)切術(shù)及妊娠終止也能有效預(yù)防陰莖CA和女性CA的復(fù)發(fā)[25-26]。梁廣智等[27]采用自體新鮮疣體接種法來預(yù)防CA的復(fù)發(fā)，結(jié)果治愈率≥89%，復(fù)發(fā)率<11%，總治愈率達(dá)100%。謝映等[28]采用5%咪喹莫特乳膏預(yù)防CO2激光術(shù)后女性CA復(fù)發(fā)，治愈率93.75%，復(fù)發(fā)率6.25%，說明5% 咪喹莫特乳膏具有較好的預(yù)防CA復(fù)發(fā)的作用。施惠娟等[29]在CO2激光或冷凍的基礎(chǔ)上給予治療組5-氨基酮戊酸光動力療法，對照組在基本治療基礎(chǔ)上不予任何藥物，結(jié)果治療組的病毒清除率(80%)明顯高于對照組(30%)，而復(fù)發(fā)率(13.33%)顯著低于對照組(56.67%)。梁廣智等[30]在其研究中采用木香湯局部熏洗CO2激光祛除疣體的CA患者，其治愈率為84.37%，復(fù)發(fā)率為15.69%。而蘇紅等[31]采用祛疣湯治療CA，有效降低了微波治療后的復(fù)發(fā)率。以上研究說明中藥內(nèi)服外用對預(yù)防和治療CA也有一定療效。

5 小 結(jié)

有關(guān)CA復(fù)發(fā)的預(yù)防性藥物和治療研究已取得不少進(jìn)展，但怎樣從根本上預(yù)防CA的發(fā)生和發(fā)展，才是當(dāng)今臨床需要研究和解決的重點。因此，需要大量的大型試驗來證明哪種藥物或方法對預(yù)防CA更有效、更安全、更方便、價格更低廉，以更好地適應(yīng)廣大CA患者的需求。

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2014-08-10