張軍艷, 鄧顯峰, 張青梅, 陸明海

(湖北省十堰市中醫(yī)醫(yī)院 1. 檢驗(yàn)科; 2. 眼耳鼻喉科, 湖北 十堰, 442012)

結(jié)直腸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的臨床意義

張軍艷1, 鄧顯峰2, 張青梅1, 陸明海1

(湖北省十堰市中醫(yī)醫(yī)院 1. 檢驗(yàn)科; 2. 眼耳鼻喉科, 湖北 十堰, 442012)

摘要:目的探討血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在結(jié)直腸癌(CRC)患者病情監(jiān)測中的臨床意義。方法116例CRC患者根據(jù)不同腫瘤分期分為Ⅰ～Ⅱ期組50例和Ⅲ～Ⅳ期組66例，比較2組血清腫瘤標(biāo)志物水平。同時(shí)比較化療后12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者血清腫瘤標(biāo)志物水平差異。結(jié)果Ⅰ～Ⅱ期組患者血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)和CA242水平均顯著低于Ⅲ～Ⅳ期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組血清甲胎蛋白(AFP)、CA724水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 化療后12個(gè)月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清CEA、CA199、CA242、CA724水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組血清AFP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 化療后24個(gè)月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清CEA、CA199、CA242、AFP、CA724水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在評(píng)估CRC患者病情、監(jiān)測化療后是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上具有一定臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞:腫瘤標(biāo)志物; 結(jié)直腸癌; 腫瘤分期; 復(fù)發(fā); 轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌(CRC)是常見消化系統(tǒng)腫瘤之一，隨著居民生活水平的提高和生活習(xí)慣的改變, CRC的發(fā)病率近年來呈現(xiàn)逐年升高趨勢[1]。目前，國內(nèi)CRC患者5年生存率約為50%, 多數(shù)患者因確診較晚，延誤治療時(shí)間，另外，治療不規(guī)范以及術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也是影響患者生存質(zhì)量的重要因素[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診治CRC已經(jīng)成為了臨床醫(yī)師普遍關(guān)注的熱點(diǎn)。近幾年，腫瘤標(biāo)志物檢測在腫瘤早期診斷、病情監(jiān)控和療效評(píng)估中應(yīng)用效果較好[3]。本研究對(duì)癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、CA242、CA724和甲胎蛋白(AFP)等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測在CRC患者病情監(jiān)測中的臨床應(yīng)用進(jìn)行回顧性分析，探討聯(lián)合檢測在CRC病情監(jiān)測中的臨床意義。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2011年5月—2012年5月于湖北省十堰市中醫(yī)醫(yī)院接受治療的116例CRC患者為研究對(duì)象，均符合美國結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的《直腸癌診治應(yīng)用指南2013修訂版》[4]中CRC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查確診。所有患者均有完整隨訪記錄，隨訪期間定期檢查腫瘤標(biāo)志物水平。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并重要臟器嚴(yán)重疾病; ② 合并血液系統(tǒng)疾病; ③ 妊娠期或哺乳期患者; ④ 不能配合完成24個(gè)月隨訪者。116例患者中男66例，女50例；年齡22～64歲，平均(34.77±5.43)歲；結(jié)腸癌61例，直腸癌55例。按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期6例，Ⅱ期44例，Ⅲ期50例，Ⅳ期16例。所有患者均對(duì)本研究知情同意，簽署同意書。

1.2　方法

1.2.1化療方法：患者均于術(shù)后21～28 d開始行全身化療，化療方案采用常規(guī)FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)：奧沙利鉑85 mg/m2加入至5%葡萄糖液500 mL, 靜脈滴注2 h, 第1天; 亞葉酸鈣200 mg/m2加入至生理鹽水250 mL, 靜脈滴注2 h, 第1～2天; 5-氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2, 于亞葉酸鈣滴注完成后靜脈注射，第1～2天; 5-FU 600 g/m2加入至生理鹽水250 mL, 持續(xù)靜脈輸注22 h, 第1～2天[5]。每2周為1周期，連續(xù)治療9～12周期。每日化療前15 min患者均靜脈注射托烷司瓊4 mg止吐預(yù)處理?；熤芷诙ㄆ诓檠Ｒ?guī)、肝腎功能和心電圖。

1.2.2腫瘤標(biāo)志物檢測：患者均于清晨使用真空采血管抽取空腹靜脈血3～4 mL, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min后分離血清，使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀和全自動(dòng)酶免分析儀檢測CEA、CA19-9、CA242、CA724和AFP[6]。所有試劑盒均購自美國sigma公司，檢測方法按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3　觀察指標(biāo)

比較不同腫瘤分期患者化療前血清腫瘤標(biāo)志物水平差異，以及隨訪12月和24個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標(biāo)志物水平差異。各指標(biāo)正常參考值: CEA<3 μg/L, CA19-9<20 U/mL, CA242<12 U/mL, CA724<5.0 U/mL, AFP<15 μg/L[7]。

2結(jié)果

2.1　不同腫瘤分期患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

根據(jù)TNM分期不同將116例患者分為Ⅰ～Ⅱ期組50例和Ⅲ～Ⅳ期組66例。Ⅰ～Ⅱ期組患者血清CEA、CA19-9、CA242水平均顯著低于Ⅲ～Ⅳ期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組患者血清AFP、CA724水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　不同分期患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

與Ⅲ～Ⅳ期組比較，*P<0.05。

2.2　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

本研究中116例患者化療后6個(gè)月均未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病例；化療后12個(gè)月時(shí)41例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，包括：5例復(fù)發(fā)，2例腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，12例肺轉(zhuǎn)移，19例肝轉(zhuǎn)移，3例盆腔轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清CEA、CA19-9、CA242、CA724水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組血清AFP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

化療后24個(gè)月后又有15例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，包括: 1例復(fù)發(fā), 4例腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例肺轉(zhuǎn)移，2例肝轉(zhuǎn)移，1例盆腔轉(zhuǎn)移，5例死亡。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表2　化療后12個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較±s)

與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者比較，*P<0.05。

表3　治療后24個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較±s)

與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者比較，*P<0.05。

3討論

腫瘤標(biāo)志物是由惡性腫瘤細(xì)胞在增殖過程中產(chǎn)生或分泌的生化物質(zhì)，具有生物學(xué)特性，可以作為早期診斷腫瘤發(fā)生的標(biāo)志物[8]。臨床研究[9]表明，腫瘤標(biāo)志物種類較多，不同類型的惡性腫瘤可產(chǎn)生同一種腫瘤標(biāo)志物，而一種惡性腫瘤也可產(chǎn)生多種腫瘤標(biāo)志物。因此，單純依據(jù)一種腫瘤標(biāo)志物并不能作為診斷某一腫瘤的依據(jù)，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可大幅度提高惡性腫瘤診斷的敏感性。

本研究觀察了不同分期CRC患者以及疾病進(jìn)展不同階段的血清CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724的表達(dá)水平。CEA為結(jié)腸腺癌細(xì)胞中存在的酸性糖蛋白，在消化系惡性腫瘤中較為常見[10]。由于結(jié)直腸癌細(xì)胞極性紊亂，其分泌的CEA會(huì)進(jìn)入血液導(dǎo)致血型CEA升高超過正常值上限。CA19-9為低聚糖類腫瘤相關(guān)的抗原，Zhang等[11]的研究表明消化道惡性腫瘤患者血清CA19-9較健康人群升高明顯。Prager等[12]的研究指出CEA、CA19-9均與消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存率以及預(yù)后有緊密聯(lián)系。CA242為唾液酸化鞘糖醋類抗原，與CA19-9相比，其具更好的特異性和診斷效率[13]，是輔助診斷CRC的臨床常用標(biāo)志物。AFP是胚胎性腫瘤相關(guān)蛋白，常俊峰等[14]發(fā)現(xiàn)AFP可作為原發(fā)性肝癌的特異性診斷標(biāo)志物。CA724屬于高分子量糖蛋白抗原，在CRC患者中表達(dá)率較高。本研究結(jié)果顯示，Ⅰ～Ⅱ期組患者血清CEA、CA19-9、CA242水平均顯著低于Ⅲ～Ⅳ期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示隨著臨床分期升高，腫瘤標(biāo)志物水平有顯著提高，這可能是由于腫瘤分期與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，腫瘤惡性程度越高，浸潤程度越深、腫瘤細(xì)胞增殖越活躍，導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物水平呈現(xiàn)上升趨勢[15]。

另外，劉苑歡等[16]指出，病理分期、影像學(xué)檢查作為監(jiān)測及評(píng)估CRC患者病情的常用標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)現(xiàn)微小病灶上有明顯劣勢，而微小病灶是引發(fā)CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素，可對(duì)CRC患者術(shù)后生存時(shí)間產(chǎn)生較大影響。術(shù)后化療可有效控制微小病灶的進(jìn)展，宋培棟等[17]的研究指出，化療后CRC患者腫瘤標(biāo)志物水平出現(xiàn)不同程度下降，尤其是化療效果明顯者下降幅度更大；但化療6個(gè)月以后患者腫瘤標(biāo)志物水平可能出現(xiàn)升高情況，提示腫瘤可能有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，化療后6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病例；化療后12個(gè)月41例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者血清CEA、CA19-9、CA242、CA724水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；化療后24個(gè)月后又有15例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者血清CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對(duì)化療后患者是否復(fù)發(fā)具有較高敏感性。

綜上所述，CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724等血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測能夠評(píng)估CRC患者治療效果，腫瘤標(biāo)志物水平短暫下降后又上升又可作為預(yù)測病情進(jìn)展的依據(jù)，在評(píng)估CRC患者病情、監(jiān)測化療后是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上具有潛在價(jià)值。

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Clinical significance of combined detection of serum tumor markers in patients with colorectal cancer

ZHANG Junyan1, DENG Xianfeng2, ZHANG Qingmei1, LU Minghai1

(1.DepartmentofLaboratory; 2.DepartmentofOphthalmologyandOtolaryngology,

ShiyanHospitalofTraditionalChineseMedicine,Shiyan,Hubei, 442010)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical significance of combined detection of serum tumor markers in patients with colorectal cancer (CRC). MethodsA total of 116 CRC patients were divided into stageⅠ～Ⅱ group(n=50) and stage Ⅲ～Ⅳ group (n=66) according to phase of tumor, and levels of serum tumor markers [including carcino-embryonie antigen (CEA), carbohydrate antigen CA19-9 (CA19-9), CA242, CA724 and alpha fetal protein (AFP)] were analyzed. Levels of serum tumor markers after 12 months and 24 months of chemotherapy were compared between patients with relapse or metastasis and patients without relapse or metastasis. ResultsThe levels of CEA, CA199 and CA242 in the stage Ⅰ～Ⅱ group were lower than those in the stage Ⅲ～Ⅳ group (P<0.05). There were no significant differences in levels of AFP and CA724 between two groups (P>0.05). After 12 months of chemotherapy, except for AFP, there were significant differences in the levels of CEA, CA199, CA242 and CA724 between patients with relapse or metastasis and patients without relapse or metastasis (P<0.05). After 24 months of chemotherapy, there were significant differences in levels of all the markers mentioned above between patients with relapse or metastasis and patients without relapse or metastasis (P<0.05). ConclusionThe combined detection of serum tumor markers is helpful for evaluating biological behavior and prognosis of disease in patients with CRC.

KEYWORDS:tumor markers; colorectal cancer; phase of tumor; relapse; metastasis

通信作者:鄧顯峰, E-mail: 468902050@qq.com

基金項(xiàng)目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11521011)

收稿日期:2014-12-27

中圖分類號(hào):R 735.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)05-060-04DOI: 10.7619/jcmp.201505019