高國棟, 龍　村, 胡　強(qiáng), 胡金曉, 袁　媛, 黑飛龍, 于　坤

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 體外循環(huán)科, 北京, 100037)

體外膜肺氧合支持治療期間機(jī)體凝血功能的動態(tài)變化

高國棟, 龍村, 胡強(qiáng), 胡金曉, 袁媛, 黑飛龍, 于坤

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 體外循環(huán)科, 北京, 100037)

摘要:目的觀察成人體外膜肺氧合(ECMO)支持治療期間凝血指標(biāo)的動態(tài)變化。方法42例成人心臟術(shù)后ECMO支持患者，于ECMO建立時，建立24 h及撤機(jī)前檢測血小板計(jì)數(shù)。分別在ECMO建立前，ECMO建立1、6、24、48、72 h及撤機(jī)前測定全血激活凝血時間(ACT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)等指標(biāo)。按發(fā)生院內(nèi)死亡將患者分為存活組與死亡組，比較2組各時點(diǎn)上述指標(biāo)的差異。結(jié)果血小板計(jì)數(shù)在ECMO期間明顯下降(P<0.05)。PT、APTT與ECMO前相比均明顯延長(P<0.05), 纖維蛋白原在ECMO建立后一過性降低, 6 h后逐漸升高，撤機(jī)前達(dá)峰值。結(jié)論ECMO支持治療期間通過激活內(nèi)外源性凝血途徑，導(dǎo)致凝血功能紊亂。

關(guān)鍵詞:體外膜肺氧合; 凝血; 血小板

體外膜肺氧合(ECMO)支持治療技術(shù)是對嚴(yán)重心肺功能衰竭患者的有效治療手段，近幾年發(fā)展迅速，但仍存在較多問題，其中凝血障礙等相關(guān)并發(fā)癥高發(fā)，嚴(yán)重影響著患者的治療效果及預(yù)后[1-2]。ECMO過程中由于血液與非生物表面接觸，血液系統(tǒng)不可避免出現(xiàn)一系列改變[3-4]。本研究擬對ECMO支持治療期間機(jī)體凝血指標(biāo)的動態(tài)變化進(jìn)行觀察，以期為ECMO支持期間凝血功能的臨床管理提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2009年1月—2013年12月阜外心血管病醫(yī)院42例心臟術(shù)后嚴(yán)重心肺功能衰竭的成人患者行ECMO支持治療，其中男32例，女10例；年齡19～73歲。42例中11例接受心臟移植術(shù); 10例接受CABG; 7例先天性心臟病手術(shù); 6例接受瓣膜置換手術(shù)或成型手術(shù); 5例接受CABG+瓣膜手術(shù); 2例肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù); 1例接受心包剝脫術(shù)。平均ECMO時間為(108.7±73.7) h。42例患者中31例成功脫機(jī), 27例存活出院。4例脫機(jī)后院內(nèi)死亡，死亡的原因主要是感染及多器官功能衰竭。按發(fā)生院內(nèi)死亡將患者分為死亡組和存活組，觀察ECMO期間血小板計(jì)數(shù)、凝血因子等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.2　方法

1.2.1ECMO建立及管理: ECMO設(shè)備：全套ECMO系統(tǒng)，包括膜式氧合器、插管、管道、接頭及離心泵頭均為肝素涂層(Bioline coating, maquet getinge group, Germany), 驅(qū)動系統(tǒng)采用MAQUET離心泵(Jostra Quadrox, Maquet cardiopulmonary AG, Germany), 在連接系統(tǒng)管路時串聯(lián)氧飽和度及血球壓積探頭和靜脈負(fù)壓監(jiān)測接頭。

因所有患者均為心臟術(shù)后，所以均采用股靜脈-股動脈插管方式。ECMO建立時患者麻醉鎮(zhèn)靜，運(yùn)轉(zhuǎn)開始后酌情降低麻醉深度。ECMO支持過程中一般ACT維持120～180 s; 流量根據(jù)患者血流動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)及血?dú)饨Y(jié)果來調(diào)整，輔助期間流量范圍一般維持在40～80 mL/(kg·min)，使靜脈血氧飽和度在70%以上，動脈氧飽和度不低于95%; 呼吸機(jī)模式采用同步間歇指令通氣, FiO20.3～0.6, 呼吸頻率10 次/min, 潮氣量8～10 mL/kg; 每天常規(guī)超聲心動圖檢查，結(jié)合患者血流動力學(xué)指標(biāo)及胸片、血?dú)饨Y(jié)果綜合評判患者循環(huán)、呼吸功能。在保證心肺功能基本恢復(fù)并有一定的儲備的情況下，逐漸減低輔助流量，直至終止ECMO。

1.2.2資料及標(biāo)本采集:血小板計(jì)數(shù)標(biāo)本采集時點(diǎn)為ECMO建立時,建立24 h及撤機(jī)前，抽取中心靜脈血標(biāo)本，枸櫞酸鈉抗凝。凝血指標(biāo)采集時點(diǎn)分別為ECMO建立前(T1), ECMO建立1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)、72 h(T6)、撤機(jī)前(T7), 采集中心靜脈血，測定各時點(diǎn)全血激活凝血時間(ACT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)等指標(biāo)及記錄各時點(diǎn)肝素用量。

1.2.3試劑和儀器:在阜外心血管病醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心對血常規(guī)和凝血因子檢測。凝血因子檢測儀器及試劑為美國Beckman Coulter公司ADVANCE全自動血凝儀及其配套試劑, PT、APTT檢測原理為一期法, FIB檢測原理為PT衍算法。血常規(guī)檢測采用日本Sysmex XE21000血細(xì)胞分析儀及其配套試劑。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。相關(guān)數(shù)據(jù)資料先行方差齊性分析，再采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對的t檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均選擇雙尾檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　ECMO期間血小板變化情況

2組患者血小板計(jì)數(shù)于ECMO建立后均進(jìn)行性下降，與ECMO建立時血小板計(jì)數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 組間比較各時點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)無顯著差異。見表1。

表1　ECMO期間血小板變化

與ECMO建立時比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.2　凝血指標(biāo)變化情況

2組ECMO前ACT值均較高，ECMO建立后ACT值逐漸下降，至輔助24～48 h穩(wěn)定在140～160 s, 撤機(jī)前ACT再度上升。ECMO期間肝素用量進(jìn)行性增高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PT和APTT在ECMO建立后迅速上升，與ECMO前相比均明顯延長(P<0.05), 于ECMO建立1 h達(dá)到峰值，之后逐漸下降，撤機(jī)前再度升高。纖維蛋白原(FIB)含量于ECMO建立初較低，在ECMO建立6 h后開始逐漸進(jìn)行性上升，至撤機(jī)前顯著高于ECMO建立前(P<0.05); 以上各指標(biāo)組間比較均無顯著差異。見表2。

表2　ECMO期間凝血指標(biāo)變化

ACT: 全血激活凝血時間; PT: 凝血酶原時間; APTT: 活化部分凝血酶原時間; FIB: 纖維蛋白原; 與T1比較，*P<0.05，**P<0.01。

3討論

作為目前在世界范圍內(nèi)越來越受到重視的體外生命支持技術(shù)，體外膜肺氧合(ECMO)近年來發(fā)展迅速，已成為嚴(yán)重心肺功能衰竭病人的有效救治手段。但ECMO畢竟是一門新技術(shù)，受到材料、病情等多種因素的限制，并發(fā)癥較多，其中凝血功能障礙是ECMO支持治療過程中最重要的機(jī)體并發(fā)癥之一，發(fā)生率高，影響預(yù)后。如何減少出血，預(yù)防血栓形成，成為ECMO支持治療中面臨的首要問題之一[3-8]。

本研究結(jié)果顯示，ECMO建立前ACT值較高，均值大于300 s，分析原因主要是由于本組病例中部分患者因心臟手術(shù)后心肺功能障礙體外循環(huán)無法脫機(jī)，從而直接轉(zhuǎn)為ECMO輔助支持。這部分患者因體外循環(huán)中全量肝素化，因此ECMO前的PT、APTT及FIB無法測定準(zhǔn)確數(shù)值，故未對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。ECMO建立后ACT逐漸下降, 24 h降至理想水平，至撤機(jī)前輕度上升。纖維蛋白原在ECMO建立后一過性降低，主要原因與血液稀釋及血液與異物表面接觸纖維蛋白大量消耗有關(guān); PT、APTT在ECMO建立后迅速上升，與ECMO前比較均明顯延長，導(dǎo)致這些變化主要原因是ECMO預(yù)充導(dǎo)致的血液被稀釋和手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的凝血因子消耗。此外，ECMO建立時因血液中的肝素不能完全中和也是導(dǎo)致其上升的重要原因。

在ECMO中，凝血系統(tǒng)通過內(nèi)外源性凝血途徑被激活。內(nèi)源性凝血途徑激活主要是由于血液與生物材料接觸，生物材料會選擇性吸附纖維蛋白原，纖維蛋白原黏附于生物材料表面，隨即發(fā)生構(gòu)象改變，與血小板受體結(jié)合，激活血小板，導(dǎo)致血小板脫顆粒[8-9]，因子Ⅻ被吸附，從而活化內(nèi)源性凝血途徑[10]。此外，ECMO支持患者在行機(jī)械輔助前均曾接受過心臟手術(shù)治療，因此外源性凝血途徑也被激活[11]。

文獻(xiàn)[12-13]報道，ECMO支持過程中血小板計(jì)數(shù)會進(jìn)行性下降，在本研究中也觀察到這一現(xiàn)象。導(dǎo)致ECMO支持治療過程中血小板功能障礙和的計(jì)數(shù)下降原因主要有以下幾點(diǎn)：① ECMO過程中預(yù)充、出血等可導(dǎo)致血液稀釋; ② 血小板的消耗，主要是由于血小板與生物材料接觸被激活，底物釋放，引起更多的血小板激活。同時，凝血系統(tǒng)激活產(chǎn)生血栓，也促進(jìn)血小板的激活，從而導(dǎo)致血小板數(shù)量減少; ③ 膜肺、管道表面的生物材料雖然進(jìn)行了肝素涂層，但仍不可避免具有生物的非相容性; ④ 在支持過程中，血液在管道中的血流非生物切應(yīng)力造成血小板機(jī)械性破壞，從而其導(dǎo)致數(shù)量減少; ⑤ ECMO過程中由于膜肺氧合的需要一般吸入較高濃度的氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫等物質(zhì)，可造成血小板的激活和損害，最后導(dǎo)致其數(shù)量減少。Klippenstein等在測量7例呼吸衰竭新生兒使用ECMO前后的脾臟超聲時發(fā)現(xiàn)，在使用ECMO支持治療后, 7例患兒脾臟體積較前均有所增大，分析原因認(rèn)為血小板等血細(xì)胞成分在ECMO循環(huán)中被破壞和消耗所致。

由于血液與非生物表面接觸后激活的一系列細(xì)胞成分及蛋白成分相互激活、相互促進(jìn)，最后可

導(dǎo)致整個凝血-抗凝平衡愈來愈傾向于促凝優(yōu)勢發(fā)展[14-15]。本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，纖維蛋白原在ECMO輔助6 h后開始逐漸進(jìn)行性上升，至撤機(jī)前顯著高于ECMO建立前(P<0.05), 而纖維蛋白原增高提示血液的高凝狀態(tài)。同時在ECMO支持治療過程中，所需要的肝素劑量隨ECMO時間的延長而進(jìn)行性增加，也提示隨著輔助時間的延長，血液促凝逐漸增強(qiáng)。因此, ECMO期間要維持一定的抗凝水平，以防血栓的形成，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

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Dynamic changes of body coagulation function

during the supportive treatmentof

extracorporeal membrane oxygenation

GAO Guodong, LONG Cun, HU Qiang, HU Jinxiao, YUAN Yuan, HEI Feilong, YU Kun

(DepartmentofExtracorporealCirculation,FuwaiCardiovascularDiseaseHospitalof

ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing, 100037)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe dynamic changes of body coagulation indexes during the supportive treatment of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)in adults. MethodsThe platelet count of 42 cardiac surgery patients with postoperative ECMO at the beginning of ECMO, 24 hours after the establishment of ECMO and before removal were detected. The indexes in activated coagulation time (ACT), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and fibrinogen (FIB) were also tested before the establishment of the ECMO and at the 1sthour, 6th, 24th, 48th, 72ndhours after the establishment of ECMO and before weaning of the ECMO. In addition, the patients were divided into survival group and death group according to the survival in hospital and the indexes mentioned above were compared between the two groups. ResultsDuring the ECMO support, blood platelet count declined significantly(P<0.05). The PT and APTT were significantly longer after the establishment of ECMO than before(P<0.05). FIB decreased transiently after the establishment of ECMO, increased after 6 hours, and reached the peak value before the weaning of ECMO. ConclusionCoagulation dysfunction is caused by stimulating exterior and interior coagulation system during the supportive treatment of ECMO.

KEYWORDS:extracorporeal membrane oxygenation; coagulation function; platelet

通信作者:于坤, Email: yukunfw@163.com

基金項(xiàng)目:教育部博士點(diǎn)基金(20101106110010); 首都臨床特色應(yīng)用研究基金(Z111107058811090)

收稿日期:2014-12-11

中圖分類號:R 329.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)09-009-03

DOI:10.7619/jcmp.201509003