郭　智　陳惠仁　楊　凱　劉曉東　何學(xué)鵬　樓金星　陳　鵬　張　媛

·基礎(chǔ)研究·

單倍型異基因造血干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究

郭智陳惠仁楊凱劉曉東何學(xué)鵬樓金星陳鵬張媛

目的探討單倍型異基因造血干細(xì)胞移植(allo－HSCT)治療復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤的療效和安全性。方法應(yīng)用單倍型異基因造血干細(xì)胞移植治療6例復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，移植前均接受過(guò)各種化療方案仍未取得緩解或者復(fù)發(fā)難治性。單倍型供者接受粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員，采用骨髓加外周血干細(xì)胞聯(lián)合移植，預(yù)處理方案為伊達(dá)比星、氟達(dá)拉濱、白消安、抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白及全身照射等，移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防采用聯(lián)合免疫抑制劑包括環(huán)孢素A、氨甲蝶呤等，移植后觀察患者不良反應(yīng)、GVHD和無(wú)病生存等情況。結(jié)果全組患者均獲造血重建，中性粒細(xì)胞≥0．5×109/L及血小板≥20×109/L的平均時(shí)間分別為17．3 d及20．3 d，植入證據(jù)檢測(cè)為100%完全供者造血，隨訪至2014年11月，中位隨訪時(shí)間24．0個(gè)月(8～40個(gè)月)，2例患者死于復(fù)發(fā)，其它4例患者仍處于完全緩解狀態(tài)，無(wú)病生存率達(dá)到66．7%，最長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間已達(dá)40個(gè)月。結(jié)論Allo－HSCT治療復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤安全有效，可在臨床廣泛開展。

異基因造血干細(xì)胞移植;復(fù)發(fā)難治性;T細(xì)胞淋巴瘤;無(wú)病生存

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:791～794)

T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(T－NHL)是1種來(lái)源于T淋巴細(xì)胞的惡性克隆增殖性疾病，約占非霍奇金淋巴瘤的30%左右［1］，除個(gè)別亞型外，T－NHL預(yù)后顯著差于B細(xì)胞淋巴瘤，目前對(duì)于T－NHL尚缺乏隨機(jī)多中心化療和移植的臨床相關(guān)確切結(jié)果，其最佳治療方案還不明確，最終大部分T細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)發(fā)難治性淋巴瘤，對(duì)化療耐藥、預(yù)后惡劣［2］，雖然大劑量化療及自體造血干細(xì)胞移植已作為復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，然而對(duì)于T－NHL的療效并不理想［3］，關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植(allo－HSCT)治療T－NHL的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限，移植后感染、移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率極高，較高的治療相關(guān)死亡率是影響其療效的關(guān)鍵因素［4］。但allo－HSCT后由于移植物無(wú)腫瘤細(xì)胞污染和存在移植物抗淋巴瘤效應(yīng)，對(duì)于一些晚期的T－NHL可能有治療優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)于復(fù)發(fā)難治性的患者可以考慮挽救性allo－HSCT治療。我們自2011年以來(lái)應(yīng)用allo－HSCT治療了6例復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1．1病例資料

2011年6月至2013年6月北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科應(yīng)用allo－HSCT治療6例復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中男性4例，女性2例，平均年齡28．3歲(18～42歲)，全部患者均經(jīng)過(guò)病理、免疫組化、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)等檢查確診為T細(xì)胞淋巴瘤，其中T淋巴母細(xì)胞型(T－LL)3例，皮膚結(jié)外T細(xì)胞型(ENKTCL－N)2例，肝脾T細(xì)胞型(HSTCL)1例，都符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第三版中T細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，發(fā)病初期均有多個(gè)部位淋巴瘤侵犯，4例患者有骨髓侵犯，接受過(guò)CHOP、EPOCH、ESHAP、Hyper－CVAD、MACOP－B、DICE等多個(gè)化療方案治療，有2例未取得完全緩解，4例為緩解后復(fù)發(fā)成為難治性T細(xì)胞淋巴瘤。全組復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者均具有造血干細(xì)胞移植治療適應(yīng)癥，移植前檢查患者臟器功能，均無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或嚴(yán)重活動(dòng)性感染，全部患者無(wú)HLA配型相合供者，單倍型供者為其父母親或者子女，供受者的A、B、C、DR、DQ位點(diǎn)均進(jìn)行高分辨分子生物學(xué)配型，有一條單倍型相同，本研究治療方案得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意。

1．2干細(xì)胞采集

單倍型供者接受粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF)動(dòng)員，劑量按照5～10 μg/kg/d，分2次皮下注射，共4～5 d。移植方式采用混合移植，采集供者骨髓加外周血干細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合移植，動(dòng)員后第4 d早晨從供者髂后上棘采集骨髓混懸液，按8～12 ml/kg的骨髓量采集，第5天應(yīng)用血細(xì)胞分離機(jī)采集供者外周血干細(xì)胞，需要保證總單個(gè)核細(xì)胞數(shù)在5×108/kg以上，CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)在2×106/kg，對(duì)ABO血型主要不相合病例，采集骨髓后應(yīng)用羥乙基淀粉分離沉降后再輸注，采集物體外未去T細(xì)胞直接輸注。全部患者將移植所需之外的外周血干細(xì)胞分袋凍存，凍存細(xì)胞記數(shù)一般為0．2～1×108/kg，移植后行外周血干細(xì)胞輸注預(yù)防復(fù)發(fā)治療。

1．3預(yù)處理方案

4例患者預(yù)處理方案應(yīng)用氟達(dá)拉濱替代環(huán)磷酰胺加用伊達(dá)比星的改良BU/CY方案，具體為:伊達(dá)比星10 mg/m2/d×3 d，靜注，移植前第9 d～第7 d;白消安4 mg/kg/d×3 d，口服，移植前第7 d～第5 d;氟達(dá)拉濱40 mg/m2/d×5 d，靜注，移植前第7 d～第3 d;抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白，2．5 mg/kg/d×4 d，靜注，移植前第5 d～第2 d。2例患者因全身廣泛淋巴瘤腫塊侵犯，應(yīng)用含全身照射的氟達(dá)拉濱替代環(huán)磷酰胺的改良CY/TBI預(yù)處理方案，具體為:伊達(dá)比星10 mg/m2/d× 3 d，靜注，移植前第9 d～第7 d;氟達(dá)拉濱40 mg/m2/d ×5 d，靜注，移植前第7 d～第3 d;抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白，2．5 mg/kg/d×4 d，靜注，移植前第5 d～第2 d;直線加速器全身照射，照射總量10 Gy，分2次進(jìn)行，移植前第2 d～第1 d，肺部照射總劑量6．5～8 Gy，劑量率在6～8 cGy/min，照射結(jié)束后進(jìn)倉(cāng)開始預(yù)處理。

1．4GVHD預(yù)防

GVHD預(yù)防方案為聯(lián)合使用多種免疫抑制劑，在環(huán)孢菌素加短程甲氨蝶呤方案基礎(chǔ)上再加用霉酚酸酯、他克莫司，在移植前第1 d開始給予環(huán)孢素，劑量按照每天2．5 mg/kg，移植后1個(gè)月左右腸道功能恢復(fù)正常改為口服，監(jiān)測(cè)環(huán)孢素谷濃度，維持有效血藥濃度(150～250 μg/L)，霉酚酸酯從移植前第9 d開始，劑量15 mg/kg，移植后1個(gè)月開始減量，如無(wú)GVHD則在移植后3個(gè)月左右停用。他克莫司血藥濃度維持在5～15 ng/mL，如無(wú)GVHD則在移植后半年開始逐步減量。甲氨蝶呤為短程應(yīng)用，用法為15 mg/m2移植后第1 d;10 mg/m2移植后第3、6、11 d靜注。移植后半年左右無(wú)GVHD表現(xiàn)可逐步停用免疫抑制劑，出現(xiàn)GVHD表現(xiàn)可根據(jù)程度再加用抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、抗CD25單抗、英夫利西單抗等治療。

1．5支持治療

所有患者移植前全面查體，清除潛在感染灶，藥浴后進(jìn)入百級(jí)無(wú)菌層流病房，氟康唑預(yù)防真菌，復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺囊蟲病，更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，應(yīng)用腸道消毒劑，如出現(xiàn)感染，積極收集血、痰、局部分泌物等進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整抗生素，每周輸注免疫球蛋白，預(yù)處理化療期間水化、堿化尿液，移植期間加強(qiáng)成分輸血等支持治療，密切監(jiān)測(cè)患者血象、生化，維持Hb≥80 g/L、PLT≥20×109/L，所有血制品均照射后輸給患者。

1．6植入及隨訪

移植后連續(xù)3 d外周血中性粒細(xì)胞≥0．5×109/ L、不輸注血小板3 d以上血小板水平≥20×109/L以上可作為達(dá)到植入指標(biāo)。全部患者移植后均進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)，移植后1個(gè)月進(jìn)行植活狀態(tài)監(jiān)測(cè)，供受者性別相同采用PCR技術(shù)監(jiān)測(cè)DNA指紋圖，供受者性別不同時(shí)以熒光原位雜交技術(shù)監(jiān)測(cè)性染色體，血型不同者移植后3個(gè)月時(shí)檢查血型。全組患者移植結(jié)束后開始隨訪，隨訪最少時(shí)間為12個(gè)月以上，移植后觀察全部患者不良反應(yīng)、GVHD和無(wú)病生存等情況，無(wú)病生存率統(tǒng)計(jì)采用Kaplan－Meier分析。

2　結(jié)果

2．1造血重建

全部患者均能較好耐受預(yù)處理方案，僅發(fā)生輕度預(yù)處理相關(guān)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，預(yù)處理期間有1例患者合并肺部感染，另1例患者出現(xiàn)敗血癥，經(jīng)過(guò)抗感染治療后控制，預(yù)處理期間無(wú)肝靜脈閉塞綜合征、腦出血、臟器功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。全組患者輸入供者的中位單個(gè)核細(xì)胞數(shù)是9．0 (6．6～11．7)×108/kg，CD34+細(xì)胞的中位數(shù)是5．2 (3．2～7．6)×106/kg，全部患者移植后均獲造血重建，中性粒細(xì)胞≥0．5×109/L及血小板≥20×109/L的平均時(shí)間分別為17．3 d(16～19 d)及20．3 d(18～24 d)，移植后1個(gè)月植入分析均為100%完全供者造血，見表1。

表1　患者一般情況

2．2預(yù)防性外周血干細(xì)胞輸注

全組患者均為復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤，移植前均未緩解，移植后均接受外周血干細(xì)胞輸注預(yù)防復(fù)發(fā)，一般在移植后3個(gè)月進(jìn)行預(yù)防性供者外周血干細(xì)胞輸注，輸注適應(yīng)癥為患者未發(fā)生嚴(yán)重感染或GVHD，首次輸注單個(gè)核細(xì)胞數(shù)一般為0．2×108/kg，如病情需要在移植后半年左右輸注完余下單個(gè)核細(xì)胞數(shù)，有1例患者移植后2個(gè)月開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)，立即給予外周血干細(xì)胞輸注。全部患者輸注完外周血干細(xì)胞均未出現(xiàn)GVHD等并發(fā)癥。

2．3移植并發(fā)癥

全組患者移植后共有2例發(fā)生GVHD反應(yīng)，均為急性GVHD，中位發(fā)生時(shí)間是52．5 d(35～70 d)，其中發(fā)生部位為腸道1例，肝臟1例，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、膽紅素增高，根據(jù)病情給予環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、甲潑強(qiáng)的松龍、英夫利西單抗、抗CD25單抗等藥物控制，經(jīng)過(guò)治療后有效控制急性GVHD，全組患者未發(fā)生慢性GVHD。移植后還發(fā)生肺部感染2例次、巨細(xì)胞病毒血癥1例次、出血性膀胱炎1例次，經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)，無(wú)其它嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

2．4移植療效

全組患者移植后開始隨訪觀察，隨訪至2014年11月，中位隨訪時(shí)間為24．0個(gè)月(8～40個(gè)月)，隨訪時(shí)間均超過(guò)12個(gè)月以上，全部患者未因?yàn)椴l(fā)癥發(fā)生死亡，2例患者死于復(fù)發(fā)，其中1例患者移植后2個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，迅速給予減停免疫抑制劑并進(jìn)行供者外周血干細(xì)胞輸注，但最終還是在移植后8個(gè)月死于本病，另1例患者在移植后1年出現(xiàn)復(fù)發(fā)，根據(jù)病情給予小劑量化療，但仍未能控制病情導(dǎo)致死亡，其它4例患者仍處于完全緩解狀態(tài)，無(wú)病生存率達(dá)到66．7%，最長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間已達(dá)40個(gè)月(圖1)。

3　討論

T細(xì)胞淋巴瘤臨床常見的主要亞型有外周T細(xì)胞型、鼻型NK/T細(xì)胞型、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞型、間變T細(xì)胞型及皮膚T細(xì)胞型等，是一組具有不同病理特點(diǎn)、免疫表型、分子生物學(xué)分類及臨床特征的惡性克隆性疾病，誘導(dǎo)化療緩解率低、預(yù)后差、長(zhǎng)期生存率短，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，很多患者化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者誘導(dǎo)化療原發(fā)耐藥，最終成為復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤［6］。這種類型淋巴瘤對(duì)放化療耐藥，雖然應(yīng)用強(qiáng)度大的挽救化療方案、細(xì)胞免疫治療、自體造血干細(xì)胞移植均難以逆轉(zhuǎn)病情［7］，作為挽救性治療的最終方法，我們選擇了allo－HSCT治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，單中心、單臂的探討其治療效果。allo－HSCT治療淋巴瘤最大的挑戰(zhàn)為移植相關(guān)致死率，移植后合并感染和GVHD是影響療效的關(guān)鍵因素［8］，但是隨著移植技術(shù)的改進(jìn)，移植后發(fā)生感染和GVHD比例顯著減低，在我們allo－HSCT治療的6例T細(xì)胞淋巴瘤患者中，共有2例發(fā)生急性GVHD，肺部感染2例次、巨細(xì)胞病毒血癥1例、出血性膀胱炎1例，均經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)，全部患者都沒有因?yàn)橐浦蚕嚓P(guān)并發(fā)癥死亡。

Ennishi［9］報(bào)道的一項(xiàng)單中心結(jié)果，應(yīng)用異基因造血干細(xì)胞移植治療12例復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤，包括鼻型NK/T細(xì)胞型、結(jié)外NK/T細(xì)胞型、皮膚T細(xì)胞型等類型，均接受各種化療方案無(wú)效，7例移植方法為骨髓移植，5例為外周血干細(xì)胞移植，移植后進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間13個(gè)月(1～168個(gè)月)，有5例發(fā)生死亡，其中1例因治療相關(guān)死亡，4例為復(fù)發(fā)死亡，其它7例至今存活，他認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植治療晚期T細(xì)胞淋巴瘤安全有效。我們?cè)谝浦差A(yù)處理中加用伊達(dá)比星，不但可以更大程度的控制淋巴瘤負(fù)荷，其強(qiáng)大免疫抑制作用還可以促進(jìn)植入并減少GVHD的發(fā)生率，預(yù)處理中應(yīng)用伊達(dá)比星會(huì)使移植過(guò)程更為順利、疾病復(fù)發(fā)率降低，但移植的并發(fā)癥并沒有增加。伊達(dá)比星是新一代蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，是抑制核酸合成的DNA阻滯劑，在血液腫瘤方面療效顯著［10］。我們會(huì)選擇一部分高危難治性患者，尤其有全身廣泛淋巴瘤侵犯，或者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，采用聯(lián)合全身照射的預(yù)處理方案，預(yù)處理方案中依然加入伊達(dá)比星，移植相關(guān)的毒副作用并沒有增加。

異基因造血干細(xì)胞移植一般需要供受者之間HLA配型全相合，對(duì)于疾病晚期需要移植，但無(wú)HLA相合供者，我們選擇的單倍型異基因造血干細(xì)胞移植可作為一種挽救性的替代治療方式，每一個(gè)患者都能找到單倍型供者完成單倍型移植，單倍型異基因造血干細(xì)胞移植有免疫重建延遲、GVHD嚴(yán)重、移植失敗率較高等風(fēng)險(xiǎn)［11］，我們會(huì)增加預(yù)處理的強(qiáng)度來(lái)提高單倍型異基因造血干細(xì)胞移植的成功率，移植期間預(yù)處理方案加用抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白的也有一定效果［12］，另一個(gè)關(guān)鍵因素是應(yīng)用氟達(dá)拉濱取代環(huán)磷酰胺，使移植過(guò)程更為順利［13］。復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者由于移植前反復(fù)化療，移植后處于免疫缺陷狀態(tài)，感染和GVHD會(huì)迅速進(jìn)展［14］，其及時(shí)正確處理常與移植中心的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，因此需要在經(jīng)驗(yàn)較為豐富的移植中心開展allo－HSCT治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的研究［15］。我們的全部6例患者移植后均獲造血重建，中性粒細(xì)胞≥0．5×109/L及血小板≥20×109/L的平均時(shí)間分別為分別17．3 d(16～19 d)及20．3 d(18～24 d)，移植后+1個(gè)月植入分析均為100%完全供者造血。隨訪至2014年11月，中位隨訪時(shí)間24．0個(gè)月(8～40個(gè)月)，隨訪時(shí)間均超過(guò)12個(gè)月以上，中位隨訪時(shí)間24．0個(gè)月(8～40個(gè)月)，2例患者死于復(fù)發(fā)，其它4例患者仍處于完全緩解狀態(tài)，無(wú)病生存率達(dá)到66．7%，最長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間已達(dá)40個(gè)月，結(jié)果令人鼓舞。結(jié)合我院血液科單中心結(jié)果，本研究總結(jié)Allo－HSCT治療復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤安全有效，可作為挽救治療的關(guān)鍵技術(shù)在臨床廣泛開展。

圖1　全組患者的生存曲線圖

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Clinical Research of Haplotype Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Relapsed or Refractory T Cell Lymphoma

GUO Zhi，CHEN Huiren，YANG Kai，et al．General Hospital of Beijing Military Area，Beijing，100700

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of haplotype allogeneic stem cell transplantation(allo－HSCT) in the treatment of relapsed or refractory T cell lymphoma．Methods6 patients with relapsed or refractory T cell lymphoma were treated with haplotype allo－HSCT．All patients received various chemotherapy regimens had not achieved remission or relapsed before transplantation．Haplotype donors received granulocyte colony－stimulating facto mobilization，stem cell transplantation was collected from both peripheral blood and bone marrow．All patients were treated with pretreatment consisting of idarubicin、fludarabine、busulfan、ATG and total body irradiation，combined immunosuppressive agents were used for graft－versus－h(huán)ost disease (GVHD)prophylaxis，including cyclosporine A and amethopterin．Toxicities、GVHD and disease－free survival in patients after transplantation were observed．ResultsAll of the patients achieved hematopoietic reconstitution，the average time were 17．3 d and 20．3 d respectively with neutrophils≥0．5×109/L and platelets≥20×109/L．Implantation was confirmed by the evidence to be 100%of donor hematopoiesis．Follow－up till November 2014，the median follow－up was 24．0 months(8～40 months)，2 cases died of recurrence and the other 4 cases remained disease－free survival，disease－free survival rate was 66．7%and the longest disease－free survival was 40 months．ConclusionAllo－HSCT for relapsed or refractory T cell lymphoma is effective and safe，it can be used extensively in clinical．

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(allo－HSCT);Relapsed or refractory;T cell lymphoma; Disease－free survival

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．06．001

R733．4

:A

:1001－5930(2015)06－0791－04

2014－12－04

2015－04－08)

(編輯:吳小紅)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):31200686)

100700北京軍區(qū)總醫(yī)院

陳惠仁