李淑孌 叢明華 代 忠 劉金英 劉微微 劉雪輝 李嘯宇 盧世琰 于 雷

·臨床研究·

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性漿膜腔積液的療效觀察

李淑孌 叢明華 代 忠 劉金英 劉微微 劉雪輝 李嘯宇 盧世琰 于 雷

目的觀察和評價重組改構(gòu)的人腫瘤壞死因子(rmhTNF)局部治療惡性腹腔積液、胸腔積液、和心包積液的近期治療效果和毒副作用。方法收集53例中至大量惡性漿膜腔積液患者，盡量排盡惡性體腔積液后，腔內(nèi)注入重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(rmhTNF)150萬單位加生理鹽水20 ml，一周兩次。治療后1個月觀察近期療效、毒副反應(yīng)及生活質(zhì)量改善情況。結(jié)果53例患者中，完全緩解(CR)9例，部分緩解(PR)及穩(wěn)定(SD)38例，疾病進(jìn)展(PD)6例，臨床獲益率(CBR)88．7%。生活質(zhì)量提高并完成全身化療者23例。主要毒副作用為發(fā)熱及局部疼痛。結(jié)論重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子局部治療惡性體腔積液近期療效確定，副作用小，能提高患者生活質(zhì)量，是局部治療惡性體腔積液的有效手段之一。

惡性漿膜腔積液;腔內(nèi)注射;腫瘤壞死因子

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:815～817)

惡性漿膜腔積液是晚期癌癥患者的并發(fā)癥之一，是癌癥細(xì)胞侵及胸膜、腹膜，導(dǎo)致局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤患者臨床出現(xiàn)惡性漿膜腔積液臨床分期為中晚期，無手術(shù)、放療機(jī)會。惡性漿膜腔積液生長迅速，不易控制，并影響著患者的生存質(zhì)量和生存時間，如何有效控制惡性體腔積液，目前還未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。臨床上主要采用姑息治療以緩解癥狀、減輕患者痛苦。重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子為廣譜的抗腫瘤藥物，具有直接抗腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。對腫瘤細(xì)胞具有直接溶解及抗增殖作用。同時還具有免疫調(diào)節(jié)作用。國內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道局部應(yīng)用TNF－α對惡性胸水具有較好的臨床療效，毒副反應(yīng)小，并且對鑒別診斷也有一定意義［1］。但對于惡性漿膜積液及心包積液的治療作用報(bào)道較少，現(xiàn)收集我科于2012年5月至2013年10月應(yīng)用rmhTNF治療惡性漿膜腔液53例，亦取得較好的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

回顧性分析北京桓興腫瘤醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院桓興病區(qū))綜合科2012年5月至2013年10月住院治療的中晚期癌癥患者，合并惡性體腔積液的共53例，年齡32～78歲，平均年齡(49±13．6)歲，其中男性34例，女性19例。所有患者均經(jīng)過培訓(xùn)充分了解參加此次研究的利弊，并簽署知情同意書，該研究方案取得了醫(yī)院倫理委員會的同意?；颊吲R床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、心悸、氣喘、胸痛、腹脹等癥狀。原發(fā)腫瘤均經(jīng)CT、或PET－CT和病理學(xué)檢查確診，漿膜腔積液細(xì)胞病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，積液量均經(jīng)CT和超聲檢查診斷為中等量以上積液。近2周內(nèi)未進(jìn)行局部藥物灌注療法及全身化療。癌性胸腔積液39例，其中原發(fā)病為肺癌34例(小細(xì)胞肺癌5例，非小細(xì)胞肺癌29例)，胸膜間皮瘤2例，淋巴瘤1例，乳腺癌2例。癌性腹腔積液12例，其中原發(fā)病為胃癌3例，肝癌1例，結(jié)腸癌2例，卵巢癌4例，原發(fā)灶不明的腹腔轉(zhuǎn)移腫瘤2例。惡性心包積液2例。實(shí)驗(yàn)室檢查:血性積液5例，淡黃色及深黃色積液48例。

1．2 治療方法

胸腔及腹腔積液在超聲定位下穿刺，心包穿刺在超聲引導(dǎo)下操作。放置引流管持續(xù)引流，盡量排盡積液后，rmhTNF(上海賽達(dá)生物藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號:20120403、20130507)150萬單位溶于20 ml生理鹽水，加5 mg地塞米松注射液(成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號:20111205、20130405)，漿膜腔內(nèi)注入，藥物注射后即夾閉引流管，轉(zhuǎn)換體位使藥液在體腔內(nèi)均勻分布。第3天再次放開引流管引流，若仍有胸腔積液引出，超過500 ml可再行第2個療程，以此類推，至胸腹腔積液不再流出后拔管。治療后每周復(fù)查超聲，若持續(xù)4個療程效果不佳，即改用其他方法治療。其中治療1次5例，2次6例，3次11例，4次31例。

1．3 毒副作用觀察指標(biāo)

治療期間觀察患者用藥后有無發(fā)熱、胸痛、惡心、嘔吐，腹痛、腹瀉、面部潮紅、過敏反應(yīng)及呼吸困難等不良反應(yīng)和心率、血壓等變化。

1．4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR):胸腔積液消失至少4周以上;部分緩解(PR):胸腔積液顯著減少(超過50%)至少4周以上;穩(wěn)定(SD):胸腔積液減少不超過50%或增加不超過25%;進(jìn)展(PD):胸腔積液增加超過25%或患者死亡。以CR+PR+SD計(jì)算有臨床獲益率。

生活質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn)為治療前后活動狀況按SF－36生活質(zhì)量評分量表進(jìn)行評分，及參考患者主管感覺癥狀。評分越高則生活質(zhì)量越好，評分增加10分為提高，減少10分為降低，增加或減少＜10分為穩(wěn)定。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)自由度為1，期望頻數(shù)小于5時，應(yīng)采用校正卡方分析組間率，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＜0．05。

2 結(jié)果

2．1 近期療效

應(yīng)用rmhTNF局部治療，1個月后復(fù)查，經(jīng)超聲或CT檢查證實(shí)，53例患者中，CR9例，PR38例，無效6例，總有效率為88．7%。患者積液部位不同以及腫瘤部位不同，療效有顯著性差異，見表1。

表1 rmhTNF療效與臨床資料的關(guān)系/例

2．2 生活質(zhì)量的改善

所有干預(yù)患者的生活質(zhì)量均有不同程度的改善，常規(guī)給予補(bǔ)充白蛋白及腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的患者生活質(zhì)量改善明顯。FS－36評分增加20分以上者34例(64．2%)，13例(24．5%)增加了10～20分，另有6例(11．3%)增加在10分以下。

2．3 主要不良反應(yīng)

53例患者中有1．89%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，持續(xù)2天，給予退熱對癥處理后體溫正常。未發(fā)現(xiàn)有胸痛、惡心、腹痛面補(bǔ)潮紅、呼吸困難及過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討論

腫瘤患者臨床出現(xiàn)惡性體腔積液，提示腫瘤細(xì)胞已侵犯胸膜或腹膜，是中晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥和癥狀，治療方面已失去了放療和手術(shù)治療的機(jī)會。其生長迅速，不易控制，嚴(yán)重者可造成患者呼吸、循環(huán)及其他系統(tǒng)的功能障礙，影響患者的生活質(zhì)量，常常提示臨床預(yù)后不良。腫瘤患者的癥狀控制，特別是體腔積液的控制，對于減輕或緩解患者的局部癥狀，提高和改善患者的生存質(zhì)量，一定程度上延長患者生存期具有一定的臨床意義［2］。目前對于惡性體腔積液的控制尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，仍以局部治療為主。

臨床多采用穿刺抽液或引流后，腔內(nèi)注入5－FU或DDP等細(xì)胞毒性化療藥物或白介素－2生物制劑治療惡性胸腹水，不良反應(yīng)較大，臨床療效也不確定。近年來，已有臨床工作者試應(yīng)用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)或者聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腹腔積液，取得一定的療效，耐受性好，明顯地改善患者的生活質(zhì)量。張娟等報(bào)道rmhTNF聯(lián)合博來霉素治療肺癌胸腔積液有效率可達(dá)88．2%，生活質(zhì)量提高率84．6%，副反應(yīng)輕［2］。國內(nèi)亦有報(bào)道rmhTNF聯(lián)合順鉑局部治療腹腔惡性腹水，有效率可達(dá)83．3%，對于卵巢癌、乳腺癌及淋巴瘤的患者有效率可達(dá)100%［3－4］。單獨(dú)腔內(nèi)注射rmhTNF亦取得較好的臨床效果，治療反應(yīng)率高，生活質(zhì)量提高，較化療藥物副反應(yīng)輕［5－8］。

rmhTNF是重組改構(gòu)的人腫瘤壞死因子，是天然腫瘤壞死因子α(TNFα)經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后得到的TNFα衍生物。天然TNFα是單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能復(fù)雜，可以引起部分腫瘤血管出血性壞死，直接引起細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)免疫功能等。有文獻(xiàn)報(bào)道考慮主要有以下幾個方面:①直接細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞:TNFα作為炎性介質(zhì)，增強(qiáng)NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，起到直接對腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶瘤作用［9］;②抑制細(xì)胞生長和誘導(dǎo)凋亡［10］;③通過損傷腫瘤的血供系統(tǒng)而導(dǎo)致腫瘤的壞死;④通過引起腫瘤局部的炎癥反應(yīng)和促進(jìn)免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用;⑤rmhTNF在通過細(xì)胞骨架重排和胞內(nèi)通道建立，破壞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，導(dǎo)致腫瘤血管的高滲透性，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性，使腫瘤的血管變形受損或血栓形成，導(dǎo)致腫瘤血供不足而壞死消退［11－12］。改造后的TNF與天然的腫瘤壞死因子相比，活性可能增高、毒性可能降低，增強(qiáng)了溶解腫瘤細(xì)胞活性的能力。其抗腫瘤機(jī)制不明確，局部應(yīng)用于漿膜腔積液，可在局部獲得較高的TNF濃度，具有較好的治療效果［11－12］。

在本組回顧性分析中亦得到較好的臨床結(jié)果，53例患者中，完全緩解9例，部分緩解及穩(wěn)定38例，疾病進(jìn)展6例，臨床獲益率88．7%。所有患者的生活質(zhì)量均有不同程度的提高，且部分患者完成了全身化療。同時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)輕微，只有1例出現(xiàn)發(fā)熱，給予退熱治療后緩解。亞組分析顯示，不同性別、不同年齡段的患者其質(zhì)量有效率比較沒有顯著性差異(P＞0．05)，說明性別、年齡不是影響治療效果的因素，而不同積液部位及組織來源的患者的治療有效率卻存在顯著性差異(P＜0．05)，說明積液部位和組織來源與治療效果有關(guān)。肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌及結(jié)腸癌局部注射rmhTNF后治療緩解率高，近期療效好，而胃癌、肝癌有效率明顯低，對全身化療藥物敏感的腫瘤類型，局部腔內(nèi)注射rmhTNF后臨床獲益率較高，考慮與兩者腫瘤病理類型多數(shù)存在多重腫瘤細(xì)胞耐藥有關(guān)。局部治療配合全身化療的患者獲得較好的臨床獲益率，惡性腫瘤是一種全身性疾病，漿膜腔積液只是它的局部表現(xiàn)，因此局部胸腔和腹腔注射治療配合全身化療的具有協(xié)同的作用［13－14］。惡性胸腔和腹腔積液常規(guī)和生化檢測多為滲出液，少數(shù)為介于滲出液和漏出液之間，血清白蛋白正?；虻陀谡?，但前白蛋白均低于正常值。這是因?yàn)榘椎鞍装胨テ谳^長，而前白蛋白半衰期較短，能較好的反映患者的營養(yǎng)狀況［15］。

本研究結(jié)果表明，生物工程改造制成的TNF衍生物(rmhTNF)體腔內(nèi)注入局部治療漿膜腔積液，可取得一定的臨床獲益率，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存期。其毒副反應(yīng)小，患者均可耐受，可為惡性漿膜腔積液的患者提供一治療方法，尤其對于晚期不能耐受化療的患者，其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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Observation of Efficacy of RmhTNF for Patients with Malignant Serous Effusion

LI Shuluan，CONG Minghua，DAI Zhong，et al．Huanxing Cancer Hospital，Beijing，100122

ObjectiveTo evaluate the short－term efficacy and toxicities of recombinant mutant human tumor necrosis factor(rmhTNF)for local malignant peritoneal effusion，pleural effusion，and pericardial effusion．Methods53 cases of medium to large malignant serous effusion were collected．15 millon U rmhTNF and 20ml Nacl were injected to intracavity after complete drainage，twice a week．Short－term efficacy，toxicities and life quality were evaluated 1 month after treatment．ResultsAmong 53 patients，there were 9 cases of complete response(CR)，38 cases of partial response(PR)and stable disease(SD)，and 6 cases of progressive disease，clinical benefit rate was 88．7%．Life quality of 23 cases improved and completed chemotherapy．The main side effects were fever and local pain．ConclusionRmhTNF is efficient in the treatment of malignant effusion，and can improve patients’life quality．The side effect is small．It is an effective local treatment for malignant effusion．

Malignant serous effusion;Intracavity injection;Tumor necrosis factor

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．06．007

R73－37

:A

:1001－5930(2015)06－0815－03

2014－10－20

2015－04－07)

(編輯:吳小紅)

2012年度北京市朝陽區(qū)科技計(jì)劃(編號:SF1217)

100122北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院(李淑孌，代忠，劉微微，劉雪輝，李嘯宇);100021中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(叢明華，于雷，劉金英);100730協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院(盧世琰)