涂德軍 洪俊強(qiáng) 張啟龍 楊青艷 李彥 郭裕林

清熱活血散結(jié)中藥對(duì)放療肺損傷患者肺保護(hù)作用及其對(duì)血清炎癥因子的影響

涂德軍 洪俊強(qiáng) 張啟龍 楊青艷 李彥 郭裕林

目的探討清熱活血散結(jié)中藥對(duì)放療肺損傷患者肺保護(hù)作用及其對(duì)血清炎癥因子水平的影響。方法選取118例中晚期胸部惡性腫瘤患者并隨機(jī)將其分為2組，對(duì)照組(58例)接受放射治療，治療組(60例)在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予清熱活血散結(jié)中藥。采用ELISA法測(cè)定2組患者血清炎癥因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9)水平。結(jié)果2組放射治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);但較對(duì)照組，治療組肺損傷發(fā)生率明顯降低，生活質(zhì)量提高率明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。放療前，2組氧合指數(shù)、肺損傷評(píng)分和炎癥因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，放療后，全部患者上述指標(biāo)均發(fā)生一定程度的改變，放療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。治療后，治療組氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組，肺損傷評(píng)分、TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，2組比較具有明顯差異(P＜0．05)。結(jié)論清熱活血散結(jié)中藥在不影響放療療效的基礎(chǔ)上降低肺損傷發(fā)生率，提高了肺功能，改善了生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低炎癥TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9因子水平有關(guān)。

清熱活血散結(jié);放療;肺損傷;炎癥因子

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1180～1183)

放射性肺損傷常見(jiàn)有放射性肺炎和放射性肺纖維化，是中晚期胸部腫瘤放射治療期間最常見(jiàn)的嚴(yán)重合并癥，嚴(yán)重影響患者放射治療的正常進(jìn)行和生活質(zhì)量。相關(guān)研究顯示，血清炎癥因子，如白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等在放射性肺損傷發(fā)生和發(fā)展中具有重要的作用［1］。但關(guān)于中藥對(duì)放療肺損傷患者肺保護(hù)作用及其對(duì)血清炎癥因子影響研究較少，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

選取2011年1月-2013年9月期間我院收治的中晚期胸部惡性腫瘤患者118例，納入標(biāo)準(zhǔn):全部患者具有放射治療適應(yīng)證，符合肺癌、胸腺癌、肺癌等臨床病理診斷，身體機(jī)能狀態(tài)量表［2］(karnofsky performance status scale，KPS)評(píng)分≥60分，預(yù)期生存時(shí)間＞6個(gè)月，同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):具有放射治療禁忌證、放射治療過(guò)程中輔助應(yīng)用化療藥物、禁食、胸部放射治療史、服用中藥制劑、參加其他研究試驗(yàn)和精神性疾病等患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為2組。治療組:60例，其中男性31例，女性29例，平均年齡(60．34±10．25)歲;疾病類(lèi)型:肺癌25例，食管癌24例，胸腺癌11例。對(duì)照組:58例，其中男性32例，女性26例，平均年齡(60．10± 10．04)歲;疾病類(lèi)型:肺癌27例，食管癌21例，胸腺癌10例。2組患者在性別、年齡、疾病類(lèi)型等一般資料方面的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并符合藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范要求。

1．2 治療方法

所有患者均采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，放療前明確腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)和計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，分別對(duì)腫瘤病灶及其縱膈淋巴結(jié)(＞1．0 cm)實(shí)施局部放射治療，分割放射劑量2 Gy/f，每周放射治療5 d，共25～35次(根據(jù)患者年齡、身體狀況和疾病類(lèi)型)，重要臟器(心臟、脊髓)均確保放射劑量維持在可耐受范圍。治療組在上述基礎(chǔ)上采用清熱活血散結(jié)中藥輔助治療，藥方包括夏枯草、山慈菇各15 g，連翹、黃芩各12 g，赤芍、丹皮各10 g;水煎成藥湯200 ml，分裝每袋100 ml，放射治療開(kāi)始至放射治療結(jié)束每次100 ml，2次/天，早晚空腹口服。

1．3 檢測(cè)方法

放射治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzymelinked immuno sorbent assay，ELISA)法測(cè)定血清炎癥因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9)水平，清晨空腹靜脈采血2～3 ml，肝素鈉抗凝，4℃200 r/min離心，10 min后采集血清樣本，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒(美國(guó)RB公司)說(shuō)明書(shū)操作。

1．4 觀(guān)察指標(biāo)

采用住院門(mén)診復(fù)查、電話(huà)和家庭等綜合隨訪(fǎng)方式持續(xù)隨訪(fǎng)6個(gè)月，觀(guān)察放療肺損傷發(fā)生情況。

1．4．1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］評(píng)估放療療效:完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。

1．4．2 放射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group，RTOG)放射性損傷標(biāo)準(zhǔn)［4］評(píng)估放療肺損傷，其中放療前后癥狀體征無(wú)變化者為0級(jí);放療后出現(xiàn)輕微咳嗽或呼吸困難者為1級(jí);放療后出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽，呼吸困難但靜息時(shí)緩解，胸部X線(xiàn)見(jiàn)輕微片狀影者為2級(jí);嚴(yán)重咳嗽，靜息時(shí)氣短，需采用間斷吸氧者為3級(jí);嚴(yán)重呼吸功能障礙，需采用持續(xù)吸氧者為4級(jí)。

1．4．3 Murray肺損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Murray肺損傷評(píng)分(lung injury score，LIS-Murray)［5］用于評(píng)估肺功能損傷情況，內(nèi)容包括X線(xiàn)胸片、低氧血癥、PEEP和肺順應(yīng)性等4項(xiàng)評(píng)分，每項(xiàng)0～4分，共16分，其中0分為無(wú)肺損傷，≤2．5為輕中度肺損傷，＞2．5為重度肺損傷。

1．4．4 KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)KPS評(píng)分用于評(píng)估生活質(zhì)量，放療后較放療前KPS評(píng)分增加≥10分為生活質(zhì)量提高，放療后較放療前KPS評(píng)分增加或下降＜10分者為穩(wěn)定，放療后較放療前KPS評(píng)分下降≥10分為降低。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，2組間的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，采用(±s)表示，2組間的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組放射治療療效比較

2組放射治療有效率分別為53．33%、48．28%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1．31，P＞0．05)，見(jiàn)表1。

表1 2組放射治療療效比較/例

2．2 2組放療肺損傷發(fā)生率比較

治療組肺損傷發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表2。

2．3 2組血清炎癥因子水平比較

放療前，2組血清炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);放療后，治療組血清炎癥因子(TNF-α、IL-1、TGF-β1、MMP-9)水平均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。全部患者放療后上述血清炎癥因子均明顯高于放療前，放療前后組內(nèi)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表3。

表2 2組患者肺損傷發(fā)生率比較(例，%)

表3 2組血清炎癥因子水平比較(±s)

表3 2組血清炎癥因子水平比較(±s)

注:*為與同組放療前比較，P＜0．05;#為與對(duì)照組治療后比較，P＜0．05。

組別TNF-α/(ng·L-1)IL-1/(ng·L-1)TGF-β1/(μg·L-1)MMP-9/(μg·L-1)治療組放療前13．58±5．2423．61±5．142．41±0．41243．15±14．36放療后25．15±6．14*#31．25±6．01*#18．11±2．31*#259．34±15．08*#對(duì)照組放療前13．69±6．0124．11±6．482．36±0．52239．64±14．07放療后43．69±7．15*66．04±9．57*34．11±2．54*279．65±16．49*

2．4 2組肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

放療前，2組氧合指數(shù)和肺損傷評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。放療后，治療組氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組，肺損傷評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。全部患者放療后氧合指數(shù)明顯低于放療前，肺損傷評(píng)分明顯高于放療前，放療前后組內(nèi)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表4。

表4 2組肺功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表4 2組肺功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注:*為與同組放療前比較，P＜0．05;#為與對(duì)照組治療后比較，P＜0．05。

組別氧合指數(shù)/mmHg肺損傷評(píng)分/分治療組放療前313．25±21．541．09±0．08放療后294．16±18．14*#1．26±0．09*#對(duì)照組放療前316．14±23．151．07±0．07放療后259．37±17．15*2．41±0．11*

2．5 2組生活質(zhì)量比較

治療組生活質(zhì)量提高率明顯高于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表5。

表5 2組生活質(zhì)量比較(例，%)

3 討論

放療肺損傷是指胸部惡性腫瘤接受放射治療期間損傷正常肺組織的非特異性疾病，常見(jiàn)有放射性肺炎和肺纖維化等，嚴(yán)重影響放射治療的順利進(jìn)行，降低患者的生活質(zhì)量。目前西醫(yī)常用大劑量糖皮質(zhì)激素治療放療肺損傷，但其遠(yuǎn)期療效不滿(mǎn)意且其藥物不良反應(yīng)較多，不適用于臨床治療［6］。與西醫(yī)治療方式相比，中藥治療放療肺損傷具有顯著療效且極少見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，中藥在放療肺損傷患者的肺功能保護(hù)作用中具有優(yōu)勢(shì)。目前關(guān)于放射性肺損傷病理發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，近期研究表明，炎癥因子(腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等)水平變化在肺損傷發(fā)生和發(fā)展中具有重要的意義［7］。放射性肺損傷是動(dòng)態(tài)發(fā)展的病理變化過(guò)程，其中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和釋放是肺損傷的主要發(fā)病基礎(chǔ)，炎癥因子是反映炎癥反應(yīng)水平的重要調(diào)節(jié)因子，在放射性肺損傷病理發(fā)生中發(fā)揮重要作用。腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子被證實(shí)為放射性肺炎和放射性肺纖維化的重要炎癥介質(zhì)，在介導(dǎo)炎癥和肺損傷過(guò)程中作用顯著。放射治療過(guò)程中放射線(xiàn)刺激正常肺組織，導(dǎo)致炎癥信號(hào)通路激活，增加淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和蔓延［8］。中醫(yī)認(rèn)為關(guān)于放射性肺損傷是由淤血形成、熱毒侵襲、肺陰肺絡(luò)受損導(dǎo)致的。理論上，采用清熱活血散結(jié)中藥有助于防治放療肺損傷發(fā)生和降低血清炎癥因子水平［9］。但關(guān)于炎癥指標(biāo)MMP-9在放射性肺炎中的變化及其與中藥治療效果的關(guān)系研究甚少。

本研究顯示，輔助清熱活血散結(jié)中藥對(duì)放射治療效果幾乎無(wú)影響，但其肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，生活質(zhì)量明顯提高。因此輔助清熱活血散結(jié)中藥可以在不

影響放射療效的基礎(chǔ)上降低肺損傷發(fā)生和改善生活質(zhì)量。放療后氧合指數(shù)降低，肺功能損傷評(píng)分增高，放射治療容易導(dǎo)致不同程度的肺損傷，導(dǎo)致氧合指數(shù)降低，氧合指數(shù)越低，其肺功能越低，其中氧合指數(shù)≤300 mmHg則提示肺功能障礙［10］。揭示了放射治療降低了肺功能程度，其中輔助清熱活血散結(jié)中藥患者的氧合指數(shù)較高，LIS評(píng)分越低，肺功能下降程度較低。因此，清熱活血散結(jié)中藥對(duì)放療肺損傷患者具有顯著的肺保護(hù)作用。放療后TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9等炎癥指標(biāo)較放療前均具有不同程度增高，其中輔助清熱活血散結(jié)中藥患者上述炎癥指標(biāo)水平明顯降低。肺損傷是機(jī)體炎癥和修復(fù)間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)導(dǎo)致的，有效調(diào)節(jié)炎癥與修復(fù)的平衡是治療放療肺損傷的重要基礎(chǔ)。中醫(yī)認(rèn)為，放療肺損傷與熱毒淤血緊密相關(guān)，采用清熱解毒法達(dá)到有效的抗炎、炎癥通路調(diào)控和炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)的作用，而采用活血化瘀法能有效促進(jìn)血液循環(huán)，降低局部炎癥反應(yīng)程度，在組織修復(fù)過(guò)程中具有重要的價(jià)值。清熱活血散結(jié)中藥具有清熱解毒、活血化瘀軟堅(jiān)散之功效，通過(guò)降低炎癥介質(zhì)水平達(dá)到明顯的肺保護(hù)作用［11］。

綜上所述，清熱活血散結(jié)中藥在不影響放療療效的基礎(chǔ)上可降低肺損傷發(fā)生率，提高肺功能，改善生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與降低炎癥TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9因子水平有關(guān)。

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Effect Research of Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine on Lung Protection and Serum Inflammatory Factors for Radiation Therapy Lung Injury Patients

TU Dejun，ZHANG Qilong，HONG Junqiang，et al．188th Hospital of PLA，Chaozhou，521000

ObjectiveTo study the effect of Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine on lung protection and serum inflammatory factors for radiation therapy lung injury patients．Methods118 cases of middle-late breast malignant tumor patients were chosen and divided into two groups at random，control group(58 cases)were accepted radiation therapy，therapy group(60 cases)were given Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine in control group，serum inflammatory factors(TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9)level were by detected by ELISA．ResultsRadiotherapy efficient is similar between groups(P＞0．05)，but compared with the control group，therapy group significantly reduced lung injury incidence，living quality improving rate increased obviously (P＜0．05)，before radiotherapy，two groups oxygenation index，lung injury score and inflammation factors level is no significant difference(P＞0．05)，after radiotherapy，above indexes of all patients had certain degree change，pre-radiotherapy and post-radiotherapy compared with significant difference(P＜0．05)，After treatment，oxygenation index of therapy group was significantly higher control group，the lung injury score，TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9 levels were significantly lower than control group(P＜0．05)．ConclusionQingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine decreases lung injury incidence，improve lung function and life quality without affecting radiotherapy curative effect，its mechanism may be related to reduce TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9 levels．

Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine;Radiation therapy;Lung injury;Inflammatory cytokines

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．022

R730．55

A

1001-5930(2015)08-1180-04

2014-12-04

2015-06-30)

(編輯:甘艷)

521000解放軍第188醫(yī)院