曹艷麗 單忠艷

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科

走進(jìn)1型糖尿病的蜜月期

曹艷麗 單忠艷

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科

The Honeymoon Phase of Type 1 Diabetes

單忠艷 教授，博士研究生導(dǎo)師；畢業(yè)于中國醫(yī)科大學(xué)，曾在美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究；現(xiàn)任中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，中國醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所副所長；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委兼秘書長，中國內(nèi)分泌代謝病醫(yī)師協(xié)會常委，遼寧省糖尿病學(xué)分會主任委員，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會1型糖尿病學(xué)組副組長；《中華糖尿病學(xué)雜志》、《中國實(shí)用內(nèi)科雜志》副主編、《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中國糖尿病雜志》等編委。

一、蜜月期歷史、定義及預(yù)后

1940年，Jackso n首次描述了兒童1型糖尿病（T1DM）患者在發(fā)病早期應(yīng)用胰島素治療后，用量逐漸減少，甚至有些患者完全停用胰島素可達(dá)數(shù)個月，其血糖水平也能維持在接近正?；蛘７秶鷥?nèi)，稱之為糖尿病“緩解”[1]，這一緩解時段又稱之為“蜜月期”。

ISPAD（In ternational Society fo r Ped iatric and Ado lescen t Diabetes）兒童及青少年糖尿病臨床實(shí)踐指南中，對“蜜月期”給出了具體的定義，即T1DM患者每日胰島素總量＜0.5IU/Kg/d，且Hb A1c＜7%[2]。 2008年Hvidoere研究組[3]通過多中心的縱向研究提出，經(jīng)胰島素劑量校正后的Hb A1c＜9%作為“蜜月期”的切點(diǎn)值，計算公式為校正后Hb A 1 c=實(shí)測Hb A 1 c (%)+4×[胰島素劑量(IU/Kg/d)]。與ISPAD定義相比，這一定義方法與刺激后C肽＞300pm o1/L[這一數(shù)值來源于DCCT研究中C肽反應(yīng)水平（200～500pm o1/ L）]一致性更好[3]。

針對“蜜月期”發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識，早在1940年Jackson認(rèn)為新診斷糖尿病患者應(yīng)用外源胰島素起始治療，“β細(xì)胞休息”和糾正“葡萄糖毒性”是“蜜月期”發(fā)生的主要機(jī)制，目前這一觀點(diǎn)仍然被廣泛接受。外源胰島素的補(bǔ)充可減少“高糖毒性”，使內(nèi)源胰島素分泌有所恢復(fù)[4，5]。“葡萄糖毒性”發(fā)生機(jī)制主要有以下幾個方面：1）β細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)減少，從而減少β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)和外周胰島素抵抗[4]；2）葡萄糖激酶表達(dá)下調(diào)[6]；3）肝臟糖異生酶的活性增加，糖原合成酶的活性降低[7]；4）氧化應(yīng)激增加[8]；5）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加[9]；6）胰島素的合成與分泌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)減少[10]。

“蜜月期”是短暫的，每個病人持續(xù)時間不同，短者數(shù)周，一般不超過1年，但在國內(nèi)也有5年的個例報道。研究報道，兒童1型糖尿病完全緩解的發(fā)生率在0-3.2%[11]，而部分緩解的發(fā)生率在診斷后即胰島素治療3個月左右最高，可達(dá)70%[12]。多年來，研究者們發(fā)現(xiàn)一些因素有助于預(yù)期“蜜月期”持續(xù)的時間或進(jìn)展。第一，在發(fā)病年齡方面，研究均表明小于5歲的兒童，其發(fā)病時更易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，部分臨床緩解的發(fā)生更少[13]。Ab d u l-Rasou l M報道，5-12歲發(fā)病的1型糖尿病患者的“蜜月期”發(fā)生率高于0-5歲發(fā)病的1型糖尿病患者[14]。第二，持續(xù)的谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體或胰島細(xì)胞胞漿抗體（ICA）抗體陽性，臨床緩解率的發(fā)生較抗體陰性者更低[15]。第三，關(guān)于種族和HLA類型也可能影響到臨床緩解的發(fā)生[16]。第四，目前免疫因素在蜜月期的發(fā)生中也發(fā)揮著重要作用[17]。第五，癥狀的持續(xù)時間和發(fā)病時血糖的水平可能與“蜜月期”持續(xù)的時間負(fù)相關(guān)，但也有研究報道稱無明顯差異[18]。第六，C肽水平與緩解率和持續(xù)時間也有明顯相關(guān)性[19]。

二、蜜月期的應(yīng)對

1 型糖尿病的起因基本分為自身免疫型和特發(fā)型。也就是說，我們自身分泌胰島素的細(xì)胞——胰腺β細(xì)胞由于自身的免疫系統(tǒng)攻擊（自身免疫型）或特定原因（特發(fā)型）受到了極大的破壞，不能分泌自身所需的絕大部分胰島素。目前，治療1型糖尿病唯一的辦法，就是注射外源性胰島素，以補(bǔ)足身體所缺少的胰島素。所以不要輕信任何偏方、食療等等可以治愈糖尿病，也不存在胰島素“上癮”的說法。

在發(fā)病早期可能殘留一部分的β細(xì)胞，在胰島素強(qiáng)化治療改善葡萄糖毒性，使其β細(xì)胞休息后，殘余β細(xì)胞仍可分泌一定的胰島素，所以發(fā)生了胰島素用量減少甚至停用，血糖仍然可控制的很好，也就是“蜜月期”的出現(xiàn)。隨著疾病的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞將被進(jìn)一步破壞，“蜜月期”結(jié)束，每個人的特質(zhì)不同，出現(xiàn)的可能性及持續(xù)的時間都是不盡相同的。只有正確了解1型糖尿病及蜜月期的相關(guān)知識，才能理性的應(yīng)對“蜜月期”。

第一，1型糖尿病是不能被治愈的，“蜜月期”是一過性的，僅能持續(xù)數(shù)月，并非糖尿病治愈。誤以為停用胰島素是糖尿病治愈的表現(xiàn)，從而放松對自己的管理，導(dǎo)致“蜜月期”很快結(jié)束，而且很可能以酮癥酸中毒再次住院。因此，“蜜月期”的1型糖尿病患者仍然要按照糖尿病患者的生活方式管理自己，健康科學(xué)的膳食，適度的運(yùn)動，保持良好的生活狀態(tài)。

第二，在“蜜月期”大部分患者胰島素用量明顯減少甚至停用，目前并未有充足的證據(jù)表明，小劑量的胰島素應(yīng)用可延長“蜜月期”的持續(xù)時間。因此根據(jù)自己的血糖情況，調(diào)整胰島素用量，減至最小量后血糖仍然控制良好，可停用胰島素后繼續(xù)監(jiān)測血糖，若仍然控制良好，可繼續(xù)停用，密切監(jiān)測血糖，以便及時發(fā)現(xiàn)“蜜月期”的結(jié)束。

第三，在“蜜月期”繼續(xù)保持健康科學(xué)的生活方式，監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，注意觀察自己身體狀態(tài)有何不適，比如是否有口渴、多飲、多尿、乏力癥狀及體重的情況，身體是否存在感染、外傷、應(yīng)激等情況。

第四，定期隨訪，定期參加糖尿病教育活動，和糖尿病教育者交流飲食情況是否達(dá)到醫(yī)學(xué)營養(yǎng)目標(biāo)，探討是否可根據(jù)碳水化合物含量調(diào)整胰島素劑量，是否按照規(guī)律運(yùn)動，是否掌握根據(jù)運(yùn)動量調(diào)整飲食和胰島素，是否規(guī)律進(jìn)行自我血糖監(jiān)測，血糖控制是否達(dá)標(biāo)，糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，是否反復(fù)出現(xiàn)低血糖，是否會識別低血糖并及時處理低血糖，是否掌握胰島素注射方法，血壓控制是否達(dá)標(biāo)，血脂控制是否達(dá)標(biāo)，是否定期篩查并發(fā)癥，若存在并發(fā)癥，是否根據(jù)醫(yī)囑治療，是否充滿生活信心和樂觀態(tài)度。通過溝通和學(xué)習(xí)交流，發(fā)現(xiàn)糖尿病自我管理方面存在的不足，完善自我管理。對糖尿病，特別是蜜月期的管理了如指掌，才是明智之舉。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.011