李霞

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科

1型糖尿病兩例診治分析

李霞

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科

2 Cases of Type 1 Diabetes Mellitus

do i:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.017

李 霞 醫(yī)學(xué)博士，副教授，碩士生導(dǎo)師；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，中南大學(xué)糖尿病中心副主任；中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會青年副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會1型糖尿病學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會神經(jīng)病變學(xué)組委員；首批湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程“湖南省醫(yī)學(xué)學(xué)科骨干人才”培養(yǎng)對象；《中華糖尿病雜志》青年編委，《中國實用內(nèi)科雜志》編委；國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金評審人；獲得中華醫(yī)學(xué)會“首屆胰島素分泌研究新星獎”，“自身免疫糖尿病的診斷與治療研究”獲2012年和2004年湖南省科技進(jìn)步一等獎（排名第二和第六）；參與編寫“中國1型糖尿病診治指南”（2013年版）及其他內(nèi)分泌專著4部。

1型糖尿病(T1D）是糖尿病中的重要亞型，其以自身胰島β細(xì)胞破壞、內(nèi)源性胰島素分泌缺乏導(dǎo)致血糖升高并產(chǎn)生相關(guān)急慢性并發(fā)癥為主要病理生理過程。經(jīng)典T1D常以起病急驟、“三多一少”及自發(fā)酮癥表現(xiàn)突出、依賴外源性胰島素治療為主要臨床特征。胰島自身抗體陽性為自身免疫性T1D的重要診斷依據(jù)。成人隱匿性自身免疫糖尿病（latent autoimm une diabetes in adu lts,LADA）是T1D中的緩慢進(jìn)展亞型，其具有介于經(jīng)典T1D與2型糖尿病（T2D）之間的臨床表現(xiàn)及自身獨特的診療方案。臨床工作者應(yīng)能對上述類型的糖尿病作出準(zhǔn)確判斷，并給予合理的治療方案?，F(xiàn)選取典型經(jīng)典T1D與LADA病例加以分析，希望能為臨床工作提供一定幫助。

病例1

患者男，25歲，因多飲多尿、體重下降3個月，咽痛乏力3天入院。患者2008年12月左右無明顯誘因出現(xiàn)口干多飲、多尿癥狀，隨后3個月內(nèi)體重下降約10kg。2009年2月患者著涼后出現(xiàn)咽痛、乏力，無咳嗽咳痰、惡心嘔吐及發(fā)熱癥狀，遂至我院就診。入院時T：36.5℃，P：74次/分，R：20次/分，BP：109/79mm Hg，BM I：19.7kg/m2。神志清楚，精神稍差，全身皮膚干燥，彈性差，雙側(cè)扁桃體II°腫大。心肺腹及其余體查未見明顯異常?；颊呒韧?、個人史、家族史無特殊。

入院急查血氣分析示代謝性酸中毒；血糖34.92mm o l/L；糖化血紅蛋白：15.5%；血β羥丁酸5.86mm o l/L；尿常規(guī)示尿糖+++，尿酮體+++；電解質(zhì)：鉀：4.4m m o l/L，鈉：131.0m m o l/L，鈣2.23mm o l/L；排除高糖毒性后行C肽釋放試驗示C肽0分鐘：32.14pm o l/L，C肽120分鐘：60.9pm o l/L；查胰島相關(guān)抗體：GAD-Ab（谷氨酸脫羧酶抗體）陽性，滴度：1.28（陰性＜0.05），IA-2A（蛋白酪氨酸磷酶抗體）陽性，滴度：0.11（陰性＜0.02），Zn T8-Ab（鋅轉(zhuǎn)運體8自身抗體）陰性。余查如血常規(guī)、大便常規(guī)、乳酸、肝腎功能、甲功三項、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥篩查等未見明顯異常。診斷為“1.1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒2.急性扁桃體炎”。予補液、降糖滅酮、糾酸、補鉀等治療后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，復(fù)查血尿酮體轉(zhuǎn)陰，血氣分析示酸中毒糾正，予出院。

出院后患者堅持胰島素強化治療，并定期至我院復(fù)查調(diào)整胰島素方案。其胰島功能監(jiān)測結(jié)果示：

C肽0分鐘（pm o l/L） C肽120分鐘（pm o l/L） 糖化血紅蛋白（%）2009年2月 32.1 60.0 15.5 2009年7月 158.9 144.9 6.7 2010年3月 70.8 86.7 5.2 2011年8月 17.9 27.3 5.3 2012年7月 4.0 9.5 5.9 2013年1月 0 0 6.1

病例2

患者男，50歲，因發(fā)現(xiàn)血糖升高2年，多飲、多尿1個月，乏力納差1天入院?；颊?012年體檢時發(fā)現(xiàn)空腹血糖7+ mm o l/L，餐后血糖12+ mm o l/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“2型糖尿病”，但因無明顯口干多飲、多尿、多食及體重減輕癥狀，故未予特殊處理。2014年8月患者自覺工作壓力增大，出現(xiàn)明顯感口干，多飲、多尿癥狀。并于1個月后無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差，無惡心嘔吐癥狀，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院測隨機血糖22.1mm o l/L；尿常規(guī)示：尿酮體++，遂入我院尋求進(jìn)一步診治，門診以“糖尿病糖尿病酮癥”收入我科?；颊呒韧?、個人史、家族史等無特殊。入院查體：T：36.2℃，P：86次/分，R：20次/分，BP：134/75mm Hg，BM I：23.53kg/m2。心、肺、腹部及其余體查未見明顯異常。

入院后急查血氣分析示代謝性酸中毒；血糖：30.8mm o l/L；血β-羥丁酸1.04mm o l/L；尿常規(guī)示：尿糖28mm o l/L，尿酮體2.5mm o l/L；糖化血紅蛋白：14.3%；糾正高糖毒性后行C肽釋放試驗示：0分鐘C肽119.97pm o l/L，120分鐘C肽341.51pm o l/L；完善胰島相關(guān)自身抗體檢查：GAD-A陽性，滴度0.25，IA2-A陰性，Zn T8-A陰性；血脂：總膽固醇6.28mm o l/L，高密度脂蛋白膽固醇0.93mm o l/L，低密度脂蛋白膽固醇4.47mm o l/L。腹部B超示：“脂肪肝”。余查如血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)、血乳酸、肝腎功能、甲功三項等未見明顯異常，糖尿病相關(guān)血管神經(jīng)并發(fā)癥篩查陰性。診斷為：“1. 成人隱匿性自身免疫糖尿病 糖尿病酮癥酸中毒 2. 高脂血癥 3. 脂肪肝”。住院期間給予補液、降糖滅酮及補鉀等對癥支持治療后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，血、尿酮體轉(zhuǎn)陰，復(fù)查血氣分析示酸中毒糾正。制定降糖方案為：賴脯胰島素早、中、晚餐前6U、5U、4U皮下注射，甘精胰島素15U睡前皮下注射，予出院。

討論

1型糖尿?。═1D）和2型糖尿病(T2D）是糖尿病的兩大亞型，其中T1D特指以胰島β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致胰島素絕對缺乏，具有酮癥傾向的糖尿病，患者需要終身依賴胰島素維持生命。經(jīng)典T1D患者胰島功能衰退迅速，可在短期內(nèi)進(jìn)入外源性胰島素依賴狀態(tài)。其臨床特征主要包括：（1）青少年起病為主；（2）起病時“三多一少”癥狀典型，或以酮癥酸中毒起??；（3）胰島功能差，依賴外源性胰島素治療。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（Chinese Diabetes Society,CDS）于2012年發(fā)布的T1D臨床指南指出，T1D的診斷應(yīng)緊密結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，并將“β細(xì)胞破壞所致胰島素依賴”這一基本病理生理特征作為其分型的金標(biāo)準(zhǔn)。并且，對于臨床診斷T1D的患者應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行胰島自身抗體的檢測以協(xié)助明確病因。

表1 LADA、 2型糖尿病、經(jīng)典1型糖尿病的代謝比較

本文中病例1的患者雖為成年發(fā)病，但其具有一系列經(jīng)典T1D的臨床特征。例如，起病急驟，從出現(xiàn)典型“三多一少”的臨床癥狀至發(fā)生酮癥酸中毒僅僅經(jīng)歷了3個月的時間，并在臨床診斷之時胰島功能已出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害，須依靠外源性胰島素治療。這實際上為其“胰島β細(xì)胞迅速破壞導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素分泌缺乏”的病理生理過程的外在表現(xiàn)。另外，本例患者胰島自身抗體GADA及IA2A均呈陽性，這是β細(xì)胞自身免疫損傷的標(biāo)志物，也是協(xié)助明確其自身免疫性T1D診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。由此可見，本患者診斷為自身免疫性T1D證據(jù)充分。

另外，這名患者自臨床診斷起的胰島功能變化情況也極具代表性。目前普遍認(rèn)為，經(jīng)典T1D患者起病時胰島功能較差，并且自起病至胰島功能衰竭往往僅需一到兩年時間[1]。CDS指南也指出，對發(fā)病初期空腹C肽＜200pm o l/L的患者應(yīng)疑診為T1D，并加強隨訪，觀察其C肽變化直至最終分型。由本例資料可見，本患者2009年最初起病時C肽水平已嚴(yán)重降低，至2011年8月時所測C肽水平已接近完全喪失，這距離其初診不過1年半的時間，隨后多次的復(fù)查結(jié)果均提示其胰島功能衰竭。此外，這位患者在初診并使用胰島素治療1年的時間內(nèi)其C肽水平曾出現(xiàn)了一個上升過程，這即為1型糖尿病緩解期或“蜜月期”。不少學(xué)者將誘導(dǎo)或延長T1D蜜月期、進(jìn)而延緩胰島功能衰退速度、減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生視為T1D治療的重要方向，其中靜脈胰島素強化治療在此方面的效果已被一些臨床研究所證實[2]。同時，CDS指南也推薦所有確診的T1D患者盡早使用胰島素強化治療方案，這不僅有利于控制血糖平穩(wěn)，減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時也能夠減輕高糖毒性對胰島β細(xì)胞的損傷作用，起到延緩患者胰島功能衰竭速度的重要作用。

成人隱匿性自身免疫糖尿?。╨aten t au toimm une d iabetes in adu lts,LADA）作為自身免疫性T1D中的緩慢進(jìn)展亞型，最初被定義于上世紀(jì)70年代[3]，此后不斷有學(xué)者從自身免疫、胰島功能、代謝特征及臨床表現(xiàn)等方面對其進(jìn)行研究[4-6]。目前已證實，LADA的發(fā)病機理與經(jīng)典的自身免疫T1D相同，兩者的最主要區(qū)別在于胰島β細(xì)胞功能減退的速度差異。LADA患者β細(xì)胞免疫損傷進(jìn)展緩慢，往往具有介于經(jīng)典T1D和T2D之間的臨床特征：（1）成年起??；（2）病情進(jìn)展緩慢；（3）具有胰島自身免疫的證據(jù)。筆者曾對經(jīng)典T1D、LADA、T2D的代謝特點進(jìn)行了總結(jié)（表1）。

但因LADA患者早期表現(xiàn)可與T2D極為相似，故其最初多由貌似T2D的患者之中篩選而來。多中心調(diào)查（LADA Ch ina）結(jié)果顯示，在我國成人新發(fā)T2D患者中，LADA比例可達(dá)6%以上。文中病例2患者最初即被診斷為2型糖尿病，其主要依據(jù)為中年起病、體型偏胖、無明顯“三多一少”癥狀及酮癥傾向，這些表現(xiàn)均符合T2D的臨床特征。并且，患者初診后在未以外源性胰島素治療的情況下可于長達(dá)2年的時間內(nèi)不產(chǎn)生明顯自覺癥狀，這更與經(jīng)典T1D的臨床表現(xiàn)不相符合。因此，單從臨床表現(xiàn)來看，將其診斷為T2D似乎甚為合理。但是，LADA患者存在針對β細(xì)胞的免疫損傷過程，其胰島功能衰退速度明顯快于T2D。有研究表明，LADA患者在糖尿病診斷后3～5年內(nèi)尚可保有一定的胰島β細(xì)胞功能，而T2D患者在診斷后7～8年才出現(xiàn)β細(xì)胞功能的降低[7]。本例患者在確診2年之后，即出現(xiàn)“三多一少”臨床癥狀并因酮癥酸中毒住院治療，此時其胰島功能也已存在相當(dāng)程度的損害，而進(jìn)一步測定其胰島自身抗體，顯示GADAb陽性，因此得出，其最終診斷應(yīng)為LADA。

目前LADA并無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國推薦的標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病診斷后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，并具有下述三項：（1）胰島自身抗體陽性（GAD-Ab為首先推薦檢測的抗體，聯(lián)合IA2A、IAA、Zn T8A可提高檢出率）；（2）年齡≥18歲；（3）診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。其中第三點為其與成年發(fā)病的經(jīng)典T1D相鑒別的最主要依據(jù)，而胰島自身抗體陽性則是其作為自身免疫性糖尿病關(guān)鍵標(biāo)志。目前，GAD-Ab為公認(rèn)的診斷LADA最為敏感的免疫學(xué)指標(biāo)，其余胰島自身抗體如IAA、IA-2A、Zn T8-A對LADA的診斷也有一定的價值，聯(lián)合測定多種抗體能夠顯著提高LADA的診斷率。另外，CDS診療指南指出，對于確診的LADA患者應(yīng)避免磺脲類藥物的使用，自身抗體滴度高且胰島功能較差的患者還應(yīng)盡早使用胰島素治療。這進(jìn)一步提醒廣大臨床工作者，對初診的T2D患者應(yīng)積極進(jìn)行胰島自身抗體的篩查，這對于LADA的早期診斷及采取正確的治療方案有著至關(guān)重要的作用。

總之，T1D的早期診斷及正確處理是臨床工作中一項頗具挑戰(zhàn)的重要內(nèi)容，但真正做到以上兩點無疑將使T1D患者獲得極大的收益。廣大臨床工作者應(yīng)在深入理解T1D病理生理過程的基礎(chǔ)上，充分認(rèn)識其復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn)，并積極尋找相關(guān)證據(jù)，即可在最大程度上對疾病作出正確的診斷與合理的治療。

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