齊 艷，彭金詠

(大連醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 大連116044)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化［1］。酒精性肝病是慢性肝病的最重要病因之一，約占全球死亡率的3.8%，2007年美國國家防止酒精濫用及酒精中毒研究所的報告顯示肝硬化死亡率位于死亡原因的第12 位，其中超過48%的比例與酒精相關(guān)。在英國社區(qū)綜合醫(yī)院收治的各類肝硬化患者中，酒精性肝硬化占80%［2］。隨著中國社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高以及受“中國酒文化”的影響，ALD 發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，在某些地區(qū)已成為繼病毒性肝炎之后導(dǎo)致肝損害的第二大病因［3］。由此可見ALD 嚴(yán)重危害著人類健康，已成為全球性的公共健康問題。

ALD 發(fā)病十分復(fù)雜，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為與酒精及其代謝產(chǎn)物的毒性作用、氧化應(yīng)激、免疫介導(dǎo)、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、內(nèi)毒素、病毒和遺傳等多種因素有關(guān)［4-7］。常用的治療和預(yù)防ALD 方法主要有:生活方式的改變、營養(yǎng)支持、改善繼發(fā)性營養(yǎng)不良、藥物治療、肝移植。藥物治療主要有皮質(zhì)類固醇、丙硫氧嘧啶、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、美他多辛、甘利欣、凱西萊等［8-10］。這些藥物雖然有一定的療效，但都不同程度地存在毒副作用、治療靶點單一和治療費用高等缺陷。隨著回歸自然熱潮的興起，人們越來越多地從自然界來尋找能有效預(yù)防和治療人類疾患的活性天然產(chǎn)物。在中國中藥用于疾病的預(yù)防和治療已有幾千年的歷史，中藥作為補充和替代治療藥物正逐步得到全世界的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。中藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)治療的特點，在降低血脂、改善肝脂肪性變、防止肝硬化等方面都取得了較好的療效，對于ALD 的治療有廣闊的應(yīng)用前景。

1 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方是指由兩種或兩種以上的藥物組成、具有規(guī)定性的加工程序和使用方法、針對某種特定的病證而設(shè)的方劑。中藥復(fù)方制劑通過去粗取精、取長補短可以達(dá)到作用協(xié)同、標(biāo)本兼治、相互制約和降低毒性的作用。中藥復(fù)方在ALD 治療中有著重要地位。王天舒等［11］發(fā)現(xiàn)由枳椇子、澤瀉、豬苓、雞內(nèi)金、梔子、黃芩和白芍等藥材組成的解酒保肝湯具有疏肝利膽、清利濕熱、解酒化積和化痰活血等功效，對酒精性脂肪肝有效率為91.3%。賈秀琴［12］發(fā)現(xiàn)由枳實、半夏、黃連、茯苓、陳皮、竹茄、桃仁和柴胡等藥材組成的加味溫膽湯可以解酒泄毒、理氣運脾、活血化瘀，對酒精性脂肪肝療效顯著。陳全壽等［13］用具有健脾化濕和疏肝活血軟堅的軟肝消水湯治療酒精性肝硬變腹水，該復(fù)方是由葛根、生黃芪、扁豆、海藻、雞內(nèi)金、地鱉蟲、青皮、丹參、青黛和白術(shù)等藥材組成，氣虛患者加紅參或西洋參、血虛患者加當(dāng)歸、陰虛患者加鱉甲、陽虛患者加附子。高榮慧等［14］發(fā)現(xiàn)由葛花、連翹、虎杖、石菖蒲、砂仁、生甘草和葛花組成的葛花湯對酒精性肝病有顯著療效。董秀敏等［15］用具有健胃醒脾、和中祛濕、調(diào)暢氣機(jī)作用的解肝毒湯治療酒精性肝病，效果顯著。解肝毒湯包括柴胡、茯苓、黃芩、木香、砂仁、枳殼、葛根、木瓜、郁金、連翹、丹參、白花蛇舌草和生甘草等中藥材，黃疸患者加茵陳、薏苡仁和車前子，高血脂患者加生山楂、枸杞子、草決明和首烏。愈志高等［16］用由葛根、黨參、砂仁、白術(shù)、澤瀉、枸杞子、葛花、茯苓、赤小豆和天門冬等藥材組成的酒肝丸膠囊能明顯改善和治療酒精性肝病。

2 中藥提取物

中藥提取物是以動植物等中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照提取物的用途和需要，經(jīng)過提取分離，定向獲取和濃集藥材中某一種或多種有效成分，而不改變其有效成分結(jié)構(gòu)而形成的產(chǎn)品?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥提取物在抗ALD 方面具有顯著療效［17-27］。相關(guān)中藥提取物及分子作用機(jī)制見表1。

3 中藥活性成份

中藥有效成分是天然藥物中具有一定的生物學(xué)活性，能代表其功效的化學(xué)成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)明確，能更好地用于質(zhì)量控制、分子機(jī)制和藥物作用靶點等方面的研究。研究發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分對酒精性肝損傷均有一定的預(yù)防和治療作用，常見的有黃酮類、酚類、生物堿類、萜類、皂苷類和蒽醌類等。

3.1 黃酮類

槲皮素(quercetin，圖1A)屬黃酮醇類，存在于多種植物中，是銀杏葉總黃酮的主要活性成分之一。槲皮素分子結(jié)構(gòu)中含有較多羥基，是很好的自由基清除劑，可以提供電子或羥基消除ROS，因而具有較強的抗氧化能力。研究表明槲皮素可改善乙醇誘導(dǎo)的膽紅素，升高M(jìn)DA、ROS、TNF -α 和IL -6 水平，上調(diào)GSH 和SOD 含量。槲皮素可能通過清除自由基、抗氧化應(yīng)激和抗炎起到抗酒精性肝病的作用［28］。

蘆丁(rutin，圖1B)是廣泛存在于植物界的一種黃酮類化合物，具有抗氧化及抗自由基作用，可用于心腦血管疾病、腫瘤、炎癥等的治療。蘆丁可以使大鼠酒精性肝損傷模型組中TL、TG、TC、AST、ALT 和CK 降低，有效地改善了酒精性肝臟疾?。?9］。

葛根素(puerarin，圖1C)屬于異黃酮類，是中藥葛根的主要活性成分，具有抗高血壓、抗冠心病、抗腦血管病等生物活性。對酒后小鼠體內(nèi)的氧化反應(yīng)有顯著的拮抗作用，減少嗜酒大鼠對酒精的攝入，改善酒精中毒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，保護(hù)肝損傷?？赏ㄟ^抑制β-內(nèi)啡肽的釋放，減輕脂質(zhì)過氧化作用，改善血流變學(xué)等作用對酒精性肝損傷起到保護(hù)作用［30-31］。

鳶尾苷(lridin，圖1D)是從葛花、射干等植物中提取的中藥活性成分，具有強抗氧化活性、清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化損傷、降低血脂、降低血糖等作用?？梢悦黠@改善酒精誘導(dǎo)的急性肝脂肪變性，這種作用可能是通過對線粒體損傷的保護(hù)作用和提高PPARα 以及它的目標(biāo)基因來加速脂肪酸的分解代謝，從而減少甘油三酯的聚集來實現(xiàn)的［32］。

黃芩苷(baicalin，圖1E)是在唇形科植物黃芩

的根莖中提取出來的一種黃酮類物質(zhì)，具有抗菌、消炎、降壓、鎮(zhèn)靜等多種藥理作用?？梢砸种凭凭T導(dǎo)的ALT 和AST 的升高、TG 和TC 的升高、TNF - α和IL-6 的表達(dá)上調(diào)、TLR4 和NF -κB 過度表達(dá)、iNOS 和COX-2 的表達(dá)上調(diào)，改善酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞受損狀態(tài)。黃芩苷通過抑制TLR -4 介導(dǎo)的炎癥信號通路來保護(hù)酒精誘導(dǎo)的肝損傷［33-34］。

表1 中藥提取物對ALD 的作用Tab 1 Effect of Chinese herb extracts on ALD

圖1 抗ALD 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式Fig 1 Anti ALD natural product structure

金雀異黃酮(genistein，圖1F)是在豆科植物中提取的一種黃酮類活性成分，具有較強的抗氧化活性。可以抑制酒精誘導(dǎo)的ALT 和AST 的升高、TNF-α 和IL-6 的表達(dá)上調(diào)和NF-κB 過度表達(dá)、羥脯氨酸和Ⅲ型膠原的表達(dá)上調(diào)，改善酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞腫脹和脂肪空泡等病理損傷。此外，金雀異黃酮還可以減輕脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激，抑制CYP2E1 的活性［35］。

水飛薊賓(silybin，圖1G)是從菊科植物水飛薊果實中分離得到的一種黃酮類化合物。水飛薊賓具有肝保護(hù)作用，對多種肝病都有一定效果，并已發(fā)現(xiàn)有抗酒精性肝損害作用［36］。它既能保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，還能清除活化氧對抗脂質(zhì)過氧化及抑制一氧化氮產(chǎn)生，并具有免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化功能，是目前治療ALD 的較理想藥。

羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A，圖1H)是從紅花提取的主要活性天然成分，具有抗凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、抗炎、細(xì)胞保護(hù)和抗腫瘤活性?？梢越档虯LT、AST、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、III型前膠原的水平，有效增加SOD、GPx 的活性，明顯降低ROS 和MDA 的水平。可減少宏觀和微觀泡狀脂肪的數(shù)量，抑制肝纖維化和收縮氣球樣變區(qū)，改善誘導(dǎo)長期飲酒的肝損傷的嚴(yán)重程度。免疫組織化學(xué)研究表明，羥基紅花黃色素A 阻止了酒精誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子β1 的活化，可以有效地保護(hù)長期酒精攝入導(dǎo)致的大鼠肝損傷［37］。

3.2 多酚類

和厚樸酚(honokiol，圖1I)是中藥厚樸中的一種酚類活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗血栓等藥理活性。它能抑制酒精誘導(dǎo)的ALT 和TG 的升高，GSH 的降低、TNF -α 的升高、SREBP -1c 和脂肪生成基因(Fas、ACC 和SCD 等)的過度表達(dá);組織病理學(xué)檢查顯示和厚樸酚可以改善酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞腫脹和脂肪空泡等損傷［38-39］。

鞣花酸(ellagic acid，圖1J)是廣泛存在于各種軟果、堅果等植物組織中的一種天然多酚組分，具有美白皮膚的作用，還有抗氧化、對人體免疫缺陷病毒抑制、增白等功效?？梢愿纳凭凭鸬母谓M織損傷，減少纖維化標(biāo)記物(基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白酶抑制劑)的表達(dá)，以劑量依賴的方式降低酒精誘導(dǎo)的MMP-2 和-9 和TIMP -2 的表達(dá)，對酒精性肝損傷起到保護(hù)作用［40］。

姜黃素(curcumin，圖1K)是從草本植物姜黃根莖中提取的一種活性成分，屬于植物多酚類，具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗真菌、抗癌、清除氧自由基和免疫調(diào)節(jié)等生物活性?？梢愿纳凭凭T導(dǎo)的ALT和AST 的升高、ROS 的產(chǎn)生、MDA 升高、GSH 的降低、TG 升高、HDL 下降、NF -κB 和TNF -α 的升高和抗氧化防御系統(tǒng)的損傷。姜黃素是通過抑制脂質(zhì)聚集和氧化應(yīng)激來實現(xiàn)抗酒精性肝病的作用［41-42］。

白藜蘆醇(resveratrol，圖1L)是一種天然多酚類物質(zhì)，廣泛存在于虎杖、花生、葡萄、決明等植物性食物或藥物中，具有清除自由基和保護(hù)細(xì)胞的生物活性，對腎臟、腦、心臟等器官的缺血性損傷都有保護(hù)作用。研究表明白藜蘆醇可以抑制酒精誘導(dǎo)的SREBP -1c、SCD1、FAS、GPAT1、ACC、TNF - α 和MDA 升高，可以改善酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞腫脹和脂肪空泡［43］。

低聚花青素(procyanidine，圖1M)又稱原花青素，具有超強抗氧化，清除自由基能力，它的抗氧化效果是維生素C 和維生素E 的30 ～50 倍，是迄今植物中最高效的抗氧化物質(zhì)。在乙醇所致慢性肝損傷小鼠模型中，低聚花青素顯著降低血清ALT、AST、TG、TC 和肝臟MDA 的水平，并使肝臟SOD 的水平的增加?？擅黠@降低的脂質(zhì)合成基因和炎癥基因的表達(dá)，例如SREBP-1c、SREBP2、IL-1β、IL-6和TNF-α［44］。

3.3 生物堿類

氧化苦參堿(oxymatrine，圖1N)又名苦參素，是從豆科槐屬植物苦豆子中提取的有四環(huán)喹嗪啶類結(jié)構(gòu)的生物堿，具有抗炎、抗病毒、抗肝癌等多種藥理活性?？梢愿纳凭凭T導(dǎo)的肝組織中肝索排列紊亂，肝竇狹窄，肝細(xì)胞腫脹，脂肪空泡，炎性細(xì)胞浸潤，點、片狀壞死，明顯減輕酒精所致的大鼠肝組織病理損傷［45-46］。

己酮可可堿(pentoxifylline，圖1O)是從可可豆中提取的可可豆堿引入已酮基得到的一種生物堿，是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，可抑制酒精誘導(dǎo)的炎癥和纖維化的發(fā)生，能夠阻止肝星形細(xì)胞的激活。同時，它還可以通過抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成而到達(dá)抑制肝纖維化的作用［47］。

小檗堿(berberine，圖1P)是一種異喹啉生物堿，可從多種藥用植物如三顆針、黃連或黃柏中提取得到，對很多代謝性疾病具有一定的生物活性和藥理作用。小檗堿能有效地抑制乙醛誘導(dǎo)的NF -κB活性，從而抑制相關(guān)促炎細(xì)胞因子在HepG2 細(xì)胞中的產(chǎn)生，也表明了小檗堿在ALD 治療中的潛在作用［48］。

3.4 萜類

白樺脂酸(betulinic acid，圖1Q)屬于五環(huán)三萜類，在白樺樹中含量較高，具有抗HIV、抗炎、抗腫瘤、抗瘧疾和抗菌等多種生物活性。白樺脂醇抗酒精性肝損傷的機(jī)制可能是通過提高清除自由基酶的活性，抑制自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高體內(nèi)依賴性抗氧化系統(tǒng)的能力，來保護(hù)肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能［49］。

熊果酸(ursolic acid，圖1R)是存在于天然植物中的一種三萜類化合物，具有鎮(zhèn)靜、抗菌、抗炎、抗?jié)?、抗病毒、抗腫瘤、降血糖和抗氧化等藥理活性?？梢愿纳埔掖颊T導(dǎo)的AST 和ALT 升高、球蛋白比率的降低、氫過氧化物升高、GSH 降低、α 生育酚降低、肝細(xì)胞腫脹和脂肪空泡［50-51］。

齊墩果酸(Oleanolic acid，圖1S)為五環(huán)三萜類化合物，以游離或結(jié)合成苷的形式廣泛存在于女貞子、石榴、山楂、丁香、大棗、楤木等多種植物中，具有護(hù)肝降酶、降脂、降糖、抗突變、抗癌等藥理學(xué)活性?？梢允咕凭愿螕p傷模型組中大鼠血清AST、ALT、TC、TG、MDA 和肝組織MDA 降低，升高肝組織中SOD、GSH 和血清GSH-PX，減輕肝臟病理學(xué)損傷，可能通過清除自由基、降酶、降血脂起到抗酒精性肝病的作用［52-53］。

3.5 皂苷類

薯蕷皂苷(dioscin，圖1T)是一種甾體皂苷類化合物，廣泛存在于穿山龍、山藥等植物中。Yin 等［54］建立了綠色環(huán)保的制備工藝從穿山龍中提取到高純度的薯蕷皂苷。研究表明薯蕷皂苷可以使酒精性肝損傷模型組中血清AST、ALT、TC、TG 和肝組織MDA 降低，并且能使肝組織中SOD、GSH 和血清GSH-PX 升高，同時下調(diào)IL -1，IL -6 和TNF -α，減輕肝臟病理學(xué)損傷。薯蕷皂苷可能通過清除自由基、降酶、降血脂起到抗酒精性肝病的作用［55］。

竹節(jié)參皂苷(chikusetsu saponin，圖1U)廣泛存在于五加科植物竹節(jié)參的干燥根莖，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤及抗疲勞等多種藥理活性。具有顯著清除酒精誘導(dǎo)的自由基增多的能力，可以糾正ALT、AST、MDA、還原型GSH 和GPX 的病理改變來保護(hù)肝線粒體和細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性［56］。

3.6 蒽醌類

大黃酸(rhein，圖1V)屬于蒽醌類衍生物，是大黃、蘆薈的主要活性成分，具有降糖調(diào)脂、抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用［57］?？梢愿纳凭凭T導(dǎo)的ALT、HA、III 型前膠原、MDA 的升高和SOD2 的降低。在酒精誘導(dǎo)的肝損傷進(jìn)展中起著抗氧化，抗炎的作用，并抑制TGF -β1 的表達(dá)和抑制肝星狀細(xì)胞的活化［58］。

4 結(jié) 語

天然產(chǎn)物在防治ALD 方面具有顯著療效，且副作用相對較少，越來越得到醫(yī)患的重視。近年來，對各類中藥從單純的療效觀察到作用機(jī)制分析、藥物作用靶點的尋找，研究水平日趨深入。特別是將蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于新藥研發(fā)后，可借助其對分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制中的復(fù)雜調(diào)控關(guān)系找到藥物作用的新靶點。通過對中藥復(fù)方、中藥提取物或其中的單一有效成分進(jìn)行多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的研究，建立天然產(chǎn)物作用與ALD 特異性的靶點識別體系，進(jìn)一步指導(dǎo)及預(yù)見中藥材或制劑中抗ALD 有效成分的發(fā)現(xiàn)和分離。

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