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白介素-11聯(lián)合小牛血去蛋白提取物防治急性放射性皮膚黏膜損傷的療效觀察

胡正清俞根文兆明

作者單位：337000 江西省萍鄉(xiāng)市湘雅萍礦合作醫(yī)院腫瘤科

關(guān)鍵詞：白介素-11；小牛血去蛋白提取物；放射性黏膜損傷；C反應(yīng)蛋白

鼻咽癌是華南地區(qū)的常見(jiàn)高發(fā)腫瘤，放療是其最有效的治療方法，配合同期化療能夠增加其療效，但同時(shí)也增加了放射性皮膚黏膜反應(yīng)。由放射治療引起的放射性口腔黏膜炎、放射性皮炎給患者帶來(lái)痛苦，甚至導(dǎo)致放療中斷或總療程延長(zhǎng)，從而降低局部控制率和生存率[1]。因此，防治鼻咽癌皮膚黏膜放射性損傷是臨床上迫切需要解決的問(wèn)題。我們用白介素-11漱口液聯(lián)合小牛血去蛋白提取物靜脈注射的方法防治鼻咽癌急性放射性皮膚黏膜損傷獲得了比較滿意的效果，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年7月-2013年7月在我科門診及住院部進(jìn)行放射治療且分期為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa期初治鼻咽癌患者49例，隨機(jī)分成觀察組(A組)和對(duì)照組(B組)。所有患者無(wú)心、肝、腎和造血系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)疾病，PS≤1分，無(wú)放療禁忌證，平均年齡55.3歲。所有患者放療期間完成2個(gè)周期TP方案的同期化療，并行常規(guī)放療。鼻咽大體腫瘤體積處方劑量為 70～74 Gy，分35～37次完成；轉(zhuǎn)移頸部淋巴結(jié)處方劑量68～70 Gy，分34～35次完成；頸部預(yù)防量50 Gy，分25次完成。2組患者在一般資料和基線數(shù)據(jù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有良好可比性。

1.2治療方法

觀察組(A組)：使用生理鹽水250 ml+白介素-11 3 mg(漱口液保持4 ℃冷藏)，于三餐前、晚上睡覺(jué)前30 min各含漱10～20 ml，含漱時(shí)間10 min，可以吞服，從放療療程開(kāi)始第1天開(kāi)始到放療結(jié)束，1次/天，5 次/周。同時(shí)使用生理鹽水100 ml+小牛血清去蛋白0.2 g 靜脈滴注于放療劑量10 Gy后開(kāi)始，1次/天，5 次/周，在放療當(dāng)天開(kāi)始使用到放療結(jié)束。對(duì)照組(B組)：NS 500 ml+維生素B12 3 mg+利多卡因15 ml+地塞米松20 mg+慶大霉素32萬(wàn)單位，于每天含漱3～4次以上，含漱10～20 ml，含漱時(shí)間5 min以上，放療療程開(kāi)始第1天開(kāi)始，使用到放療結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)

2組患者在放療當(dāng)天開(kāi)始抽靜脈血檢測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能和血清C反應(yīng)蛋白，取血時(shí)間在早上7點(diǎn)空腹進(jìn)行，然后每放療10 Gy抽1次靜脈血，持續(xù)至放療療程結(jié)束，總共7 次。C反應(yīng)蛋白采用西門子全自動(dòng)生化分析儀分析，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。放療結(jié)束后，觀察2組患者發(fā)生急性口腔黏膜反應(yīng)以及放療野區(qū)皮膚反應(yīng)情況，采用放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，總共分5級(jí)。黏膜反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：0級(jí)指無(wú)變化；1級(jí)指輕度疼痛，黏膜充血，紅斑；2級(jí)指片狀黏膜炎，或有炎性血清分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；3級(jí)指融合的纖維性黏膜炎，可伴有重度疼痛，需用麻醉藥止痛；4級(jí)指黏膜潰瘍、出血、壞死。皮膚反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：0級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)指濾泡樣暗色紅斑/脫發(fā)/干性脫皮/出汗減少；2級(jí)指觸痛性或鮮紅色紅斑，片狀濕性脫皮或中度水腫；3級(jí)指皮膚皺褶以外的融合的濕性脫皮，凹陷性水腫；4級(jí)指潰瘍、出血、壞死。皮膚黏膜疼痛采用NRS評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。放療過(guò)程中2組間C反應(yīng)蛋白和疼痛評(píng)分水平采用析因方差分析；放療結(jié)束后2組急性皮膚黏膜反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1放療劑量與C反應(yīng)蛋白的關(guān)系

2組患者的C反應(yīng)蛋白均隨著放療劑量增加而不斷升高(表1)，但是觀察組的 C 反應(yīng)蛋白增長(zhǎng)速度要顯著慢于對(duì)照組 (P<0.05)(圖1)。說(shuō)明白介素-11聯(lián)合小牛血去蛋白提取物能有效降低放療患者C反應(yīng)蛋白水平。

2.2放療引起的皮膚黏膜疼痛情況

觀察組皮膚黏膜以輕度疼痛為主，對(duì)照組皮膚黏膜以中度疼痛為主，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3放療結(jié)束后2組患者急性皮膚黏膜反應(yīng)的發(fā)生情況

放療完成后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，觀察組放射野皮膚損害以1、2級(jí)為主，占總發(fā)病人數(shù)的84%，顯著高于對(duì)照組 (χ2=13.10，P<0.01)；但3、4級(jí)損害發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=11.15，P<0.01)。觀察組口腔黏膜損害以1、2級(jí)為主，占總發(fā)病人數(shù)的88%，顯著高于對(duì)照組 (χ2=17.55，P<0.01)；但對(duì)照組3級(jí)皮膚黏膜炎發(fā)生率要高于觀察組(χ2=15.41，P<0.01)，見(jiàn)表3。

表1　放療劑量與C反應(yīng)蛋白的關(guān)系±s，mg/L)

圖1　2組間C反應(yīng)蛋白與放療劑量的關(guān)系

分組例數(shù)1~3分*4~6分**7~9分10分觀察組2520500對(duì)照組2441820

注：*為組間比較，χ2=19.65，P<0.01； **為組間比較，χ2=14.87，P<0.01。

表3　急性皮膚黏膜反應(yīng)情況/例

3討論

80%以上鼻咽癌患者在放療中發(fā)生嚴(yán)重的黏膜炎，頸部的皮膚損傷在放療過(guò)程中也是非常常見(jiàn)，皮膚黏膜炎導(dǎo)致放療中斷或總療程延遲，嚴(yán)重程度往往與負(fù)性治療結(jié)果相關(guān)聯(lián)[1]，所以對(duì)放療引起的嚴(yán)重皮膚黏膜炎的早期預(yù)防以及對(duì)放療引起炎性反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)十分重要。已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)證實(shí)放療誘發(fā)的炎癥反應(yīng)與急性期反應(yīng)物存在相關(guān)性，且推測(cè)放療可能是導(dǎo)致急性期反應(yīng)物顯著改變的主要原因。國(guó)內(nèi)張羅生等[2]報(bào)道，直腸癌患者在開(kāi)始接受盆腔放療后，C反應(yīng)蛋白水平 隨著放療次數(shù)的增加而不斷升高。同時(shí)國(guó)外 Cengiz等[3-4]在對(duì)婦科腫瘤患者骨盆照射時(shí)也發(fā)現(xiàn)了C反應(yīng)蛋白和血沉的升高。

本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者在開(kāi)始接受放療后，C反應(yīng)蛋白水平隨著放療劑量的增加而不斷升高，這與國(guó)外的研究結(jié)論是相一致的。同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察組的C反應(yīng)蛋白增長(zhǎng)速度要顯著慢于對(duì)照組 (P<0.05)，且對(duì)照組3級(jí)皮膚黏膜炎發(fā)生率要高于觀察組，說(shuō)明白介素-11聯(lián)合小牛血去蛋白提取物能有效降低放療患者C反應(yīng)蛋白水平，同時(shí)能有效地減輕黏膜炎癥反應(yīng)。可考慮用C反應(yīng)蛋白作為放療炎性反應(yīng)動(dòng)態(tài)檢測(cè)的良好的血清指標(biāo)。

放射性口腔黏膜炎一般在放射劑量10～20 Gy開(kāi)始，隨著照射劑量的增多，放療對(duì)皮膚黏膜損傷也隨之加重[5]。黏膜的修復(fù)取決于該部位黏膜的血液供應(yīng)以及 細(xì)胞 生長(zhǎng)繁殖速度[6]。小牛血清去蛋白注射液為小牛血清去蛋白提取物，其成分是多種游離氨基酸、小分子肽和寡糖無(wú)機(jī)離子，主要有效成分是小分子激活肽和磷酸肌醇寡糖。磷酸肌醇寡糖能夠促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖和氧的攝取與利用，促進(jìn)線粒體呼吸，及時(shí)恢復(fù)必需的有氧代謝和能量供應(yīng)，阻止受損組織細(xì)胞進(jìn)一步惡化，延長(zhǎng)細(xì)胞生存時(shí)間，增加供血量[7-8]。最近的研究表明，小牛血清去蛋白提取物推遲了口腔急性放射性黏膜損傷的發(fā)生時(shí)間，并可降低Ⅲ、Ⅳ級(jí)急性放射性黏膜損傷的發(fā)生率，療效肯定，且不良反應(yīng)少[9]。IL-11是1種來(lái)源于骨髓 基質(zhì)細(xì)胞的多效能細(xì)胞因子，研究多注重其在造血系統(tǒng)中的作用，其升血小板的作用在臨床上廣泛使用，近年研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)多種原因引起的腸道損傷具有保護(hù) 或治療作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，白介素-Ⅱ可加速腸黏膜損傷再修復(fù)過(guò)程，而口腔黏膜與腸黏膜都具有快速增殖、不斷自我更新的特點(diǎn)，化療藥物、射線和燒傷等原因極易引起黏膜損傷，破壞黏膜的屏障功能[10]。我們采用白介素-11漱口液局部含漱治療同時(shí)聯(lián)合小牛血清去蛋白注射液靜脈注射的全身治療，不但對(duì)口腔黏膜具有保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)頸部放療野皮膚具有保護(hù)作用，既往文獻(xiàn)少有聯(lián)合用藥報(bào)道。白介素-11與4 ℃的生理鹽水混合，由于生理鹽水為等滲液，對(duì)局部黏膜無(wú)物理方面的刺激，4 ℃的溫度可以緩解局部黏膜紅腫表現(xiàn)，患者疼痛方面明顯好轉(zhuǎn)。本實(shí)驗(yàn)中觀察組放療引起的疼痛NRS評(píng)分以輕度疼痛為主，對(duì)照組以中度疼痛為主?？紤]黏膜炎一般在放射劑量達(dá)10～20 Gy開(kāi)始出現(xiàn)，觀察組在放療10 Gy后開(kāi)始預(yù)防性使用小牛血清去蛋白注射液靜脈注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組以 1、2級(jí)皮膚炎為主，發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，對(duì)照組3、4級(jí)皮膚炎發(fā)生率高于觀察組，可以看出觀察組對(duì)皮膚保護(hù)作用效果明顯。

綜上所述，白介素-11聯(lián)合小牛血清去蛋白提取物防治急性放射性皮膚黏膜炎效果肯定，為保證患者順利完成放療計(jì)劃提供了有利條件，特別在基層醫(yī)院，調(diào)強(qiáng)放療設(shè)備及技術(shù)不能完全開(kāi)展，皮膚黏膜的嚴(yán)重反應(yīng)難以避免，本試驗(yàn)方法簡(jiǎn)單有效，值得推廣。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-04-09修回日期 2014-05-13)

文章編號(hào)：1001-5930(2015)01-0147-02

中圖分類號(hào)：R737.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.045