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·綜述與講座·

骨髓間充質(zhì)干細胞與腫瘤發(fā)病機制的相關性研究

童春綜述郭智審校

作者單位：100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科(童春，郭智)；230022 安徽醫(yī)科大學研究生院(童春)

關鍵詞：骨髓間充質(zhì)干細胞；癌細胞；免疫抑制

間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)研究是近年來醫(yī)學和生物學領域中最引人注目的熱點之一。腫瘤相關骨髓間充質(zhì)干細胞對腫瘤發(fā)病機制一直是研究的熱門，間充質(zhì)干細胞是存在于已分化組織中尚未分化的細胞，是中胚層發(fā)育的早期細胞，是骨髓中克隆性生長的基質(zhì)細胞，具有較強的自我更新和增殖、分化潛能[1]。某些研究表明[2]，骨髓間充質(zhì)干細胞發(fā)揮腫瘤抑制作用，在促進腫瘤的發(fā)生過程中起著廣泛的癌癥模型作用。事實上，骨髓間充質(zhì)干細胞在許多上皮癌的亞型中已被證實為親惡性，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、皮膚癌或前列腺癌，骨髓間充質(zhì)干細胞具有驅(qū)動造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，如多發(fā)性骨髓瘤、白血病淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。最近發(fā)現(xiàn)[3]骨髓間充質(zhì)干細胞也會促進某些間質(zhì)癌的進展，諸如骨肉瘤，認為部分是從骨髓間充質(zhì)干細胞系的惡變而來。

骨髓間充質(zhì)干細胞在腫瘤發(fā)病機制中的作用具有詳細的特征，形成的幾個主要的機制都是通過骨髓間充質(zhì)干細胞促進腫瘤進展[4]。首先，通過骨髓間充質(zhì)干細胞分泌多種生物活性分子，并且其旁分泌的動作影響腫瘤細胞的表型，直接作用于腫瘤細胞。其次，干細胞的免疫抑制特性，如上面所描述的，改變免疫細胞的局部組合物和激活針對惡性細胞的免疫反應，為腫瘤細胞提供了一種特殊免疫環(huán)境。再次，骨髓間充質(zhì)干細胞可通過加速腫瘤血管生成影響腫瘤血管。最后，作為祖細胞，腫瘤相關的骨髓間充質(zhì)干細胞已經(jīng)報道在腫瘤微環(huán)境內(nèi)分化和作為其他腫瘤基質(zhì)細胞的本地源，如腫瘤相關成纖維細胞(TAFS)?，F(xiàn)進一步詳細探討腫瘤相關的骨髓間充質(zhì)干細胞在腫瘤生物學中的各種功能。

1骨髓間充質(zhì)干細胞對癌細胞的直接作用

骨髓間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生大量的分子[5]，如趨化因子(CXCL)、細胞因子和生長因子，以旁分泌的方式作用于癌癥細胞表面上各自的受體，從而調(diào)節(jié)腫瘤的生長和進展。例如，MSC的趨化因子，如CXCL1，CXCL2和CXCL12/SDF-1，已被證明是促進癌細胞增殖的一些癌癥模型，通過他們的行為作用于他們各自癌細胞的CXCR2和CXCR4受體。同樣，骨髓間充質(zhì)干細胞分泌的細胞因子，包括白介素-6和白介素-8，已被證明增強了某些癌癥中癌細胞的惡變，如乳腺癌或大腸癌。最后，骨髓間充質(zhì)干細胞源性生長因子，如表皮生長因子(EGF)，作用于腫瘤細胞表面的同源受體，提高乳腺癌發(fā)生的位點。骨髓間充質(zhì)干細胞還可以發(fā)揮額外的效應，以旁分泌的方式作用于癌細胞。新的研究表明，在這些方面，核酸有效地從干細胞轉(zhuǎn)移到腫瘤細胞，可能通過基因或小分子RNA豐富微泡或通過2個細胞之間間隙連接下面的物理相互作用形式[6]。這些觀察表明[7]癌細胞能夠有效地應對干細胞產(chǎn)生和分泌影響腫瘤發(fā)展的豐富而廣闊的生物活性分子固有能力。

這些豐富的生物活性分子，通過癌細胞在自身微環(huán)境中啟動從頭分泌途徑產(chǎn)生可溶性因子向上下游發(fā)出信號，骨髓間充質(zhì)干細胞做出響應從而影響腫瘤發(fā)生[8]。干細胞的新生能力激活后產(chǎn)生的趨化因子CCL5，當趨化因子與癌細胞相互接觸時，CCL5 mRNA水平以及產(chǎn)生的蛋白水平，在干細胞中提高1 000倍，然后CCL5以旁分泌方式對癌細胞起作用，通過在實驗模型中提高他們外滲到肺實質(zhì)的能力來促進轉(zhuǎn)移[9]。但并非所有的腫瘤細胞都具有從干細胞趨化CCL5的能力，即使在同一腫瘤亞型之間，癌細胞之間也存在異質(zhì)性，同時癌細胞與間充質(zhì)干細胞相互作用的反應方式也不盡相同。同樣，在肺癌細胞中導致被激活的骨髓間充質(zhì)干細胞分泌斯鈣素(STC-1)，從而調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白2保護周邊癌細胞ROS誘導的細胞凋亡[10]。上下游的信號控制骨髓間充質(zhì)干細胞激活的方式，同時這些信號可在腫瘤微環(huán)境內(nèi)調(diào)節(jié)它們的功能。

與癌細胞的相互作用誘導骨髓間充質(zhì)干細胞的轉(zhuǎn)錄，分泌某些因子和表型的改變可能促進腫瘤間質(zhì)的動態(tài)演化。然而，值得注意的是，腫瘤細胞與間充質(zhì)干細胞相互作用導致其也發(fā)生表型和轉(zhuǎn)錄變化也很重要[11]。針對不同的骨髓間充質(zhì)干細胞信號轉(zhuǎn)導途徑進行了研究[12]，他們在癌細胞調(diào)節(jié)中起著重要的作用，如細胞周期增殖與惡性腫瘤相關，但也有幾個表型，如蠕動、侵入和轉(zhuǎn)移。在這方面，3個重要的骨髓間充質(zhì)干細胞-助長癌癥表型值得特別提出[13]：①骨髓間充質(zhì)干細胞調(diào)節(jié)腫瘤干細胞(CSCs)的能力即增加腫瘤起始的能力；②增強癌細胞對化療的抵抗力的能力；③用于驅(qū)動癌細胞轉(zhuǎn)移到某些組織的能力。最近的研究發(fā)現(xiàn)，注入到鼠脛骨的標記人類骨髓間充質(zhì)干細胞集中在生長原位乳腺癌移植瘤的部位，并通過白介素-6和CXCL7的旁分泌增加腫瘤干細胞的量。同樣，腫瘤相關的骨髓間充質(zhì)干細胞被發(fā)現(xiàn)能夠增強腫瘤干細胞促進卵巢癌發(fā)生的能力，這種情況是通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)轉(zhuǎn)導信號發(fā)生的。骨髓間充質(zhì)干細胞已經(jīng)在癌細胞的經(jīng)典化療的耐藥性中發(fā)揮了作用。例如，干細胞能保護肺癌細胞避免如氧化或化學治療導致的凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的人類骨髓間充質(zhì)干細胞通過分泌鉑類似物化療保護劑多不飽和脂肪酸響應于激活，以保護腫瘤細胞免受化療的作用。最后，強有力的證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細胞可以優(yōu)先推動腫瘤轉(zhuǎn)移至骨。事實上，腫瘤干細胞和癌細胞存在骨組織中，這增加了難治性腫瘤對化療和放療的抵抗力[14]。

2骨髓間充質(zhì)干細胞的免疫抑制特性

有報道指出[15]，骨髓間充質(zhì)干細胞作為免疫調(diào)節(jié)劑在先天性和適應性免疫反應中都參與抑制活動。事實上，他們抵抗免疫系統(tǒng)能力是非常強大的，因此它已被用來降低移植物抗宿主病(GVHD)的嚴重程度。骨髓間充質(zhì)干細胞通過在免疫細胞的增殖能力方面施以不同影響來調(diào)節(jié)免疫應答。例如，干細胞抑制B細胞(B-cells)以及自然殺傷細胞的增殖和成熟，同時對其他細胞如中性粒細胞發(fā)揮保護作用。在類似方面，骨髓間充質(zhì)干細胞已經(jīng)顯示出對CD4+和CD8+ T細胞增殖的直接抑制作用。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細胞能夠影響幾乎所有包括腫瘤發(fā)展在內(nèi)的關鍵免疫反應。

骨髓間充質(zhì)干細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的精確分子細節(jié)都只是部分具有特點。幾種機制涉及他們刺激分泌的細胞因子和趨化因子的能力，并抑制免疫細胞的增殖或反應。例如，骨髓間充質(zhì)干細胞源性γ干擾素被發(fā)現(xiàn)能夠抑制T細胞因子的效應功能。此外，Toll樣受體的刺激(TLR)-3和-4存在骨髓間充質(zhì)干細胞的表面，會導致產(chǎn)生白介素-6、白介素-8和CXCL10，這些因子對抑制T細胞的增殖至關重要。骨髓間充質(zhì)干細胞也可能通過樹突狀細胞(DC)的增殖和成熟間接消除T-細胞增殖[16]。

重要的是干細胞可以直接促使T細胞分化成CD25+調(diào)節(jié)性T細胞(T-reg)，其中，在腫瘤存在的情況下，可以賦予生長和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，這些優(yōu)勢是通過正常的固有的T-reg-介導的抑制和適應性免疫應答，包括效應T細胞和NK細胞的直接滅活。雖然間充質(zhì)干細胞介導產(chǎn)生的T-reg背后的機制仍在進一步探索中，但間充質(zhì)干細胞的免疫抑制作用是相當廣泛的，是其它任何基質(zhì)細胞類型比不了的。同時干細胞構(gòu)成了有助于腫瘤的生長和發(fā)展至關重要的保護機制[17]。

3骨髓間充質(zhì)干細胞在腫瘤血管生成中的作用

干細胞在機體損傷后促進組織血運重建中發(fā)揮多方面的作用，似乎成為同腫瘤發(fā)展的環(huán)境類似的促血管生成功能。事實上，干細胞可以經(jīng)由血管生成因子(如VEGF-A，血管生成素，表皮生長因子，角質(zhì)細胞生長因子(KGF)，IGF-1和半乳凝素)的分泌、生產(chǎn)促進腫瘤的新血管生成和參與內(nèi)皮細胞和促進新生血管的成熟。此外，干細胞本身已被證明能夠分化為內(nèi)皮樣細胞和周細胞與交流細胞表面標志物，從而調(diào)節(jié)腫瘤血管生成。最近已報道血管內(nèi)皮細胞可以轉(zhuǎn)換成具有干細胞性質(zhì)的細胞，表明內(nèi)皮向間質(zhì)或間充質(zhì)向內(nèi)皮的轉(zhuǎn)換在腫瘤發(fā)生過程中是可能的。這些觀察結(jié)果突出顯示干細胞的重要作用，包括支持腫瘤血管生成，同時也提示以干細胞為靶點可能成為是抗血管生成為基礎的癌癥治療方法的一個可行的途徑[18]。

4作為干細胞的祖細胞間質(zhì)腫瘤

癌細胞和腫瘤相關的骨髓間充質(zhì)細胞之間的串擾不僅改變腫瘤細胞，也改變骨髓間充質(zhì)干細胞。在這些方面，除了腫瘤相關的骨髓間充質(zhì)干細胞的分化能力以及不同的屬性，對腫瘤微環(huán)境也可能會產(chǎn)生影響。事實上，一些證據(jù)表明，干細胞腫瘤內(nèi)反式區(qū)分產(chǎn)生癌癥相關成纖維細胞[19]。隨著基質(zhì)在腫瘤發(fā)展中的重要性日趨明顯，癌癥相關成纖維細胞已經(jīng)越來越多受到重視，其與患者不良預后有關，可以增強血管生成、促進細胞外基質(zhì)重塑的能力。許多與癌癥相關成纖維細胞相關的標記在一定程度上已經(jīng)存在于骨髓間充質(zhì)細胞群中。因此，骨髓間充質(zhì)干細胞向癌癥相關成纖維細胞的轉(zhuǎn)化是否由于預先存在的細胞的選擇或是否由于骨髓間充質(zhì)干細胞向癌癥相關成纖維細胞的良性穩(wěn)定分化仍有待確定。改進的和獨特的功能決定了癌癥相關成纖維細胞的表型，以及改進的和獨特的標記干細胞的特征將有助于闡明癌癥相關成纖維細胞到干細胞的潛在相互關系[20]。

5骨髓間充質(zhì)細胞干細胞是癌細胞原產(chǎn)地

骨髓間充質(zhì)干細胞可能代表了某些肉瘤細胞的起源，如尤文氏家族肉瘤。骨髓間充質(zhì)干細胞可轉(zhuǎn)化為尤文氏肉瘤細胞[21]。沉默肉瘤的基因表達恢復到類似骨髓間充質(zhì)干細胞的轉(zhuǎn)錄程序，恢復到祖細胞的水平能夠分化為成骨細胞、脂肪細胞，證實其為間充質(zhì)干細胞的來源。這種活性似乎被限制在高度致瘤性的富集腫瘤干細胞的CD133陽性肉瘤細胞，并表達了一系列的干細胞相關的基因[22]，通過其他肉瘤相關的癌基因的異位表達使得人類骨髓間充質(zhì)干細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，如滑膜肉瘤易位基因產(chǎn)物(SYT-SSX1)，產(chǎn)生具有形成滑膜肉瘤或黏液性脂肪肉瘤的能力細胞?？傊@些結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細胞很可能是多種肉瘤的原產(chǎn)地，他們可能成為人類疾病癌變的靶點。

綜上所述，由于骨髓間充質(zhì)干細胞對腫瘤細胞生長、發(fā)展具有雙向性，臨床上對骨髓間充質(zhì)干細胞的研究越來越廣泛。骨髓間充質(zhì)干細胞具有取材容易、體外培養(yǎng)及擴增簡單的優(yōu)勢，在腫瘤基因治療中最有發(fā)展前景。將骨髓間充質(zhì)干細胞限定在遠隔腫瘤的部位給藥，利用其表達的治療因子經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達腫瘤部位，從而達到直接抑制腫瘤生長，同時又可避免骨髓間充質(zhì)干細胞與腫瘤細胞的直接接觸，這為腫瘤的治療帶來新的治療模式。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-05-12修回日期 2014-07-08)

文章編號：1001-5930(2015)01-0153-03

中圖分類號：R733.3

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.048

通訊作者：郭智

基金項目:國家自然科學基金(編號：31200686)