潘月華，李從榮

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科，武漢 430060)

論著

二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮治療2型糖尿病的Meta分析

潘月華△，李從榮※

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科，武漢 430060)

糖尿病是一種多基因遺傳的代謝紊亂性疾病，以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占絕大多數(shù)，臨床以慢性高血糖為主要特征[1]。T2DM的病理生理改變主要是胰島素抵抗[2-3]，伴相對胰島素分泌不足[4]。T2DM患者單純的生活方式干預(yù)不能長期控制血糖，早期使用作用機制不同的藥物聯(lián)合治療可迅速[5]、持久控制血糖[6]。羅格列酮(rosiglitazone,RSG)與二甲雙胍(metformin,MET)均有改善糖代謝、降低胰島素抵抗和保護(hù)胰島功能的作用[7]，極少引起低血糖，但兩者的作用機制和部位不同[8-9]。有關(guān)MET聯(lián)合RSG治療T2DM的臨床研究包括對照觀察、隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和病例報道等已在醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表，并且MET聯(lián)合RSG治療T2DM已廣泛在臨床使用，但其降糖作用和安全性目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的有利證據(jù)，因此有必要對其進(jìn)行嚴(yán)格的系統(tǒng)評價，以期為臨床實踐提供參考和進(jìn)一步研究提供科學(xué)依據(jù)，更好地服務(wù)于廣大糖尿病患者，減輕患者經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。現(xiàn)采用Meta分析對MET聯(lián)合RSG治療T2DM的臨床療效和安全性進(jìn)行評價。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索由2名評價員檢索中、英文公開發(fā)表的RCT，計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫[10]，文獻(xiàn)檢索起止時間均從2000年1月至2014年2月，手動搜索灰色文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：二甲雙胍、羅格列酮、馬來酸羅格列酮片、2型糖尿病。英文檢索詞包括：Type 2 diabetes mellitus、Metformin、Rosiglitazone、Rosiglitazone-Metformin combination等。RCT檢索遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0RCT檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定[5]。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入所有MET聯(lián)用RSG與MET單用比較治療T2DM的RCT。②年齡>20歲確診為T2DM的患者，診斷依據(jù)按照世界衛(wèi)生組織[11]或美國糖尿病協(xié)會[12]標(biāo)準(zhǔn)，且無心、肝、腎功能異常等并發(fā)癥。兩組治療前的一般情況如患者年齡、糖化血紅蛋白、空腹血糖等基礎(chǔ)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。③試驗組MET聯(lián)合RSG組與對照組MET組口服給藥，整個試驗期不使用影響血糖的其他藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、評論等體裁，動物實驗；②資料質(zhì)量差或重復(fù)發(fā)表；③只有摘要而缺乏全文，或者有全文未提供充分原始數(shù)據(jù)且索要無果；④研究樣本量<10；⑤失訪率>20%。

1.3資料提取由兩名評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)閱讀后提取，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或第3位研究員介入進(jìn)行商討。提取內(nèi)容包括樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量，抽樣和分組的方法，研究對象的基本資料，干預(yù)內(nèi)容，測量指標(biāo)如糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 h PG)、穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、不良反應(yīng)人數(shù)等[12]。納入的文獻(xiàn)若出現(xiàn)信息缺失，通過信函向作者索取。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評估根據(jù)Cochrane Handbook 5.1偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)由2名評價員獨立對納入的RCT以下方面進(jìn)行評價：①隨機分配方法；②分配隱蔽方法；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否選擇性的報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源：“Low risk”表示低偏倚風(fēng)險，“High risk”表示高偏倚風(fēng)險，“Unclear risk”表示文獻(xiàn)對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息[12]。不一致的地方通過第3位評價員介入并通過討論達(dá)成一致。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于計數(shù)資料，采用相對危險度(risk ratio，RR)指標(biāo)進(jìn)行分析。對于計量資料，則采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)進(jìn)行分析，各分析結(jié)果均以95%CI表示[5]。通過χ2檢驗對同類研究間的異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1、I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.1、I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，首先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，并用亞組分析[13]和敏感性分析處理，經(jīng)分析和處理后仍有異質(zhì)性則使用隨機效應(yīng)模型分析。

2結(jié)果

2.1納入RCT一般情況初檢出文獻(xiàn)2035篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并經(jīng)閱讀文題及摘要后初步篩查出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)23篇，經(jīng)閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[14-21]，共1730例患者。

2.2納入研究的質(zhì)量評估根據(jù)Cochrane Handbook 5.1偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，納入的8個研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚，見圖1。8個研究均提及“隨機分組”，兩篇[20-21]描述了具體的隨機方法，其余均未進(jìn)行詳細(xì)描述。所有研究均未報道分配隱藏情況[5]，2個研究[20-21]實施雙盲，并完整報道了研究結(jié)果。

2.3效果評價

2.3.1糖化血紅蛋白共納入8個研究[14-21]，研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=91%)，異質(zhì)性可能由于測量人員、儀器和試劑等因素產(chǎn)生，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，MET聯(lián)合RSG對血糖升高有負(fù)性作用，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.66%，95%CI-1.02～-0.30，P=0.0004)(圖2)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性(圖3)。

圖1　偏倚風(fēng)險圖:對納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險項目所占百分比的判斷

2.3.2空腹血糖共納入8個研究[14-21]，研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=87%)，異質(zhì)性可能由于測量人員、儀器和試劑等因素產(chǎn)生，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，MET聯(lián)合RSG可明顯降低空腹血糖水平，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.75 mmol/L，95%CI-1.05～-0.45，P<0.00001)(圖4)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性(圖5)。

2.3.32 h PG共納入6個研究[14-19]，研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=92%)，異質(zhì)性可能由于測量人員、儀器和試劑等因素產(chǎn)生，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，MET聯(lián)合RSG對2 h PG升高有負(fù)性作用，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.91 mmol/L，95%CI-1.52～-0.31，P=0.003)(圖6)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性(圖7)。

2.3.4FINS共納入6個研究[14-17,19-20]，研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=91%)，異質(zhì)性可能由于測量人員、儀器和試劑等因素產(chǎn)生，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，MET聯(lián)合RSG對FINS升高有正性作用，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.49 mU/L，95%CI-0.95～-0.04，P=0.03)(圖8)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性(圖9)。

圖2　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后糖化血紅蛋白的森林圖

圖3　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后糖化血紅蛋白的倒漏斗圖

圖4　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后空腹血糖的森林圖

圖5　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后空腹血糖的倒漏斗圖

圖6　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后餐后2 h血糖的森林圖

圖7　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后餐后2 h血糖的倒漏斗圖

圖8　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后空腹胰島素的森林圖

圖9　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后　空腹胰島素的倒漏斗圖

2.3.5HOMA-IR共納入4個研究[15-17,19]，研究間異質(zhì)性檢驗(P=0.12，I2=49%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分析結(jié)果顯示，MET聯(lián)合RSG組可顯著降低患者胰島素抵抗，提高臨床綜合療效，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.11，95%CI-1.32～-0.91，P<0.0001)(圖10)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右對稱，未提示存在發(fā)表偏倚的可能性(圖11)。

2.3.6不良反應(yīng)人數(shù)共納入5個研究[14,16-19]，研究間異質(zhì)性檢驗(P=0.39，I2=2%)，故采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，兩組在不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.91，95%CI0.58～1.44，P=0.69)(圖12)。由于原文獻(xiàn)對不良反應(yīng)的描述簡略，故不能進(jìn)一步分組討論不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況。

圖10　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)的森林圖

圖11　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)的倒漏斗圖

圖12　二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病后的不良反應(yīng)人數(shù)森林圖

3討論

T2DM是一種以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病，其并發(fā)的臟器損害較多，如心臟、眼等，本型患者多伴有肥胖或脂肪分布異常[22]。長期的胰島素治療會增加胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，其能夠增加心血管疾病的危險性[23]。而MET聯(lián)合RSG治療T2DM能同時降糖和增加胰島素敏感性，是治療T2DM的理想藥物。

本系統(tǒng)評價共納入8個研究，且為小樣本試驗，大多數(shù)研究的方法學(xué)存在局限性，中文研究對隨機化、分配隱藏和不良反應(yīng)等資料描述不全，提示納入的研究存在實施偏倚的可能。本系統(tǒng)評價中糖化血紅蛋白、空腹血糖、2 h PG、FINS等指標(biāo)，各研究間存在異質(zhì)性P<0.1，I2>50%，對MET聯(lián)合RSG用藥的降糖效果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與單用MET相比，MET聯(lián)合RSG療效更佳。但此結(jié)果受以下因素的影響：①糖化血紅蛋白、空腹血糖、平均年齡等在各研究間不相同；②給藥時間、劑量不一致；③給藥方式不同；④給藥的總持續(xù)時間不同。因此，本Meta分析提示今后的臨床試驗應(yīng)注意：①統(tǒng)一給藥劑量；②觀察時間規(guī)范化；③數(shù)據(jù)表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化、單位統(tǒng)一；④長期隨訪；便于觀察的終點指標(biāo)[5]；⑤基線數(shù)據(jù)的同質(zhì)性；⑥提高納入研究的質(zhì)量和方法學(xué)的完善。同時本系統(tǒng)評價也存在局限性：檢索雖未限制語種，但英文文獻(xiàn)數(shù)量較少，這就影響了本研究的外推性，且中文文獻(xiàn)質(zhì)量低，方法學(xué)不完善。在本研究中，分析數(shù)據(jù)多采用實驗室檢測指標(biāo)，而與患者生存質(zhì)量高度相關(guān)的終點指標(biāo)檢測較少，研究的觀察時間較短，故MET聯(lián)合RSG能否長期改善血糖水平、患者生存質(zhì)量尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，現(xiàn)有的研究分析顯示，MET聯(lián)合RSG組可明顯降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性和β細(xì)胞的功能，協(xié)同降血糖的同時可降低患者對藥物的依從性，且兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但現(xiàn)有的研究在方法學(xué)上還不夠完善，受樣本量的影響，所以臨床醫(yī)師應(yīng)審慎對待本研究結(jié)果。由此本分析建議設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機、對照、安慰劑平行臨床試驗，以便更準(zhǔn)確、全面地對MET聯(lián)合RSG治療T2DM的作用做高質(zhì)量的論證。

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摘要：目的評價二甲雙胍(MET)聯(lián)合羅格列酮(RSG)治療2型糖尿病(T2DM)的臨床療效和安全性。方法計算機廣泛檢索PubMed、中國知網(wǎng)等國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中從2000年1月至2014年2月發(fā)表的關(guān)于以MET聯(lián)合RSG與單用MET比較治療T2DM的隨機對照試驗(RCT)，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行RCT的篩選、資料提取，并按照Cochrane Handbook 5.0質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行評價，用RevMan 5.2軟件對資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)Meta分析。結(jié)果共納入8篇RCT文獻(xiàn)，共1730例患者。Meta分析結(jié)果顯示，MET聯(lián)合RSG組較單用MET組能更有效地降低糖化血紅蛋白水平[SMD=-0.66%，95%CI-1.02~-0.30，P=0.0004]、空腹血糖水平[SMD=-0.75mmol/L，95%CI-1.05~-0.45，P<0.00001]，提高胰島素敏感性和β細(xì)胞功能；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.91，95%CI0.58~1.44，P=0.69]。結(jié)論MET聯(lián)合RSG較單用MET能更有效地降低血糖水平，提高β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，從而改善糖代謝，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面相似。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??； 二甲雙胍；羅格列酮； Meta分析

Metformin Plus Roziglitazone Versus Metformin for Type 2 Diabetes Mellitus:A Meta-analysisPANYue-hua,LICong-rong.(DepartmentofLaboratoryMedicine,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the efficiency and safety of metformin(MET) combined with rosiglitazone(RSG) in treatment of type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsAn extensive search was performed within PubMed,CNKI data up to February 2014.The included studies were evaluated strictly.RevMan 5.2 was used for data analysis.Randomized controlled trials(RCT) of MET combined with RSG versus MET for T2DM were included.The study selection,assessment,and data extraction were conducted according to inclusion and exclusion criteria.The quality of included studies was assessed according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.The Cochrane Collaboration′s software RevMan 5.2 was used for Meta-analysis.ResultsEight RCTs totaling 1730 patients were included.Meta-analysis showed that compared with MET group,MET/RSG group had better effect on HbA1clevels[SMD=-0.66%，95%CI-1.02--0.30，P=0.0004],FPG levels[SMD=-0.75 mmol/L，95%CI -1.05--0.45，P<0.00001],insulin sensitivity,and β-cell function improvement.There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions[RR=0.91，95%CI0.58-1.44，P=0.69] between the two groups.ConclusionThe combination treatment with MET and RSG improves glycemic lower level,β cell function and insulin sensitivity,and glucose metabolism more effectively than MET monotherapy,while there is similar in the incidence of adverse reactions between the two methods.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Metformin; Rosiglitazone; Meta-analysis

收稿日期：2014-12-08修回日期：2015-03-03編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.045

中圖分類號：R453

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-3006-06