劉 君，肖 揚，郭建雄，劉陽晨，魏 巍，周 娟

（江蘇省泰興市人民醫(yī)院腫瘤科 225400）

惡性腫瘤化療所致的惡心、嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療過程中最常見的胃腸道不良反應，嚴重影響腫瘤患者的治療效果和生活質量。美國國家癌癥研究所（NCI）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明約75%的腫瘤患者會發(fā)生急性CINV（0～24h），約90%的患者會發(fā)生遲發(fā)性CINV（25～120h）。由于遲發(fā)性CINV 發(fā)生時間較晚，癥狀相對于急性較輕，在臨床治療中往往容易忽視。但對患者的治療和生活質量可造成長期的負面影響。隨著5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑的發(fā)展，急性嘔吐的控制得到明顯改善，但對延遲性嘔吐的控制，除帕洛諾司瓊外，控制效果均不理想，即使反復給藥也難以控制［1］，同時頭暈和便秘等不良反應明顯。國外Petru等［2］報道帕洛諾司瓊預防遲發(fā)性嘔吐的控制率僅72%，即仍然有近30%的惡性腫瘤患者不能得到有效控制，而對于接受高致吐化療藥物治療的患者遲發(fā)性CINV 控制率可能更低。因此，預防遲發(fā)性CINV 具有重要臨床意義。電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，它可以通過發(fā)出特定頻率的低頻脈沖，減少胃腸組織、腦組織中5-羥色胺3（5-HT3）的釋放，從而防止惡心、嘔吐的發(fā)生。本院于2013年6月至2014年3月完成電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預防高致吐化療藥物所致遲發(fā)性CINV 的臨床試驗，現(xiàn)將觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 需要接受含順鉑、阿霉素（≥60mg／m2）、表阿霉素（＞90mg／m2）、環(huán)磷酰胺（＞1 500 mg／m2）、異環(huán)磷酰胺（≥2g·m-2·d-1）等高致吐化療藥治療的惡性腫瘤患者120例，年齡19～78歲，病種不限，按照入組先后順序以1∶1的比例分配到試驗組（電子止吐儀＋鹽酸帕洛諾司瓊）與對照組（鹽酸帕洛諾司瓊）。電子止吐儀為法羅適電子止吐儀（昆明法羅適科技有限公司），止吐藥為鹽酸帕洛諾司瓊注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.25mg／支。

納入標準：（1）所有病例經(jīng)CT、MRI、手術、細胞學和（或）病理組織學及其他特殊檢查明確診斷；（2）預計生存期大于3個月；（3）能配合觀察，情緒穩(wěn)定，近期（1個月內）未發(fā)生過其他重大個人或家庭事件；（4）化療前血常規(guī)、肝腎功能正常；（5）化療前24h無惡心、嘔吐，以及未使用其他止吐藥物。

排除標準：（1）有明確腫瘤腦轉移者及顱內高壓癥；（2）癲癇患者；（3）各種原因引起的消化道梗阻或其他嚴重合并癥者［如前庭功能障礙、電解質紊亂（低鈉血癥、高鈣血癥）、尿毒癥及其他用藥包括阿片類藥導致的非化療相關性惡心、嘔吐］；（4）孕婦及哺乳期婦女；（5）存在化療禁忌；（6）對金屬接觸過敏者；（7）腕部佩戴部位皮膚破損者；（8）佩戴心臟起搏器、體內血糖儀或人工耳蝸等植入性或外用醫(yī)療器械者。

1.2 治療方法 試驗組：化療前30min，鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg（5mL），加用生理鹽水稀釋至20mL，靜脈注射，時間不少于5min；化療前30min同時在輸液對側手腕部佩戴、使用電子止吐儀，使用至化療結束后第8天，根據(jù)個人的具體使用情況及舒適程度自行調節(jié)檔位（共5檔），儀器背面的2個金屬板應緊貼腕部（在橈側腕屈肌和掌長肌之間距離遠側腕橫紋大約2～3cm 處的腕部正中位置），使用前確保鋰電池完全充電（圖1）。對照組：化療前30 min，鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg（5mL），加用生理鹽水稀釋至20mL，靜脈注射，時間不少于5min。

圖1 電子止吐儀及其佩戴方法

1.3 觀察指標及療效評價 嘔吐程度，0°：無嘔吐（無論有無惡心）；Ⅰ°：1～2次嘔吐；Ⅱ°：3～5次嘔吐，Ⅲ°：嘔吐5次以上。有效率＝（0°例數(shù)＋Ⅰ°例數(shù)）／總例數(shù)×100%。惡心程度分級，0級：無變化；Ⅰ級：食欲下降但進食量無明顯減少，進食習慣及食物種類物改變；Ⅱ級：進食量明顯減少；Ⅲ級：幾乎不能進食，需要靜脈補液。有效率＝（0級例數(shù)＋Ⅰ級例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。計數(shù)資料采用百分比描述，兩組惡心、嘔吐控制率的變化采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 惡心、嘔吐控制率 研究結果顯示，試驗組和對照組惡心的控制情況第2～6天比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第7～8天比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。試驗組和對照組第2～6 天嘔吐有效控制率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第7～8天嘔吐的完全控制率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者對延遲性惡心控制率比較（n＝60）

表2 兩組患者對延遲性嘔吐控制率比較（n＝60）

2.2 不良反應 本研究中一些患者出現(xiàn)了止吐藥相關不良反應，但反應程度較輕，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且同時使用了抗腫瘤藥、地塞米松、抑酸藥、保肝藥等，患者及觀察者難以判斷相關不良反應是否與電子止吐儀、止吐藥物相關。所有患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應，也無因不良反應而終止治療者，提示電子止吐儀、鹽酸帕洛諾司瓊安全性較好。見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較（n＝60）

3 討 論

CINV 可以分為急性、延遲性和預期性3類［3］，其中延遲性惡心、嘔吐是指在給予化療藥物24h后出現(xiàn)的惡心、嘔吐。美國NCI的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明約有90%的患者會發(fā)生延遲性CINV（25～120h），其中，40%～50%發(fā)生于化療后24～48 h［4］，有時可持續(xù)5～7d，而高致吐藥物導致的延遲性惡心、嘔吐往往程度重，持續(xù)時間長，對患者營養(yǎng)狀況及生活質量影響較大。根據(jù)2014美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡止吐治療指南，高致吐藥物包括卡氮芥（＞250／m2）、順鉑、阿霉素（≥60 mg／m2）、達卡巴嗪、環(huán)磷酰胺（＞1 500 mg／m2）、表阿霉素（＞90 mg／m2）、異環(huán)磷酰胺（≥2g·m-2·d-1）、鏈脲菌素等藥物?；熕帉е聡I吐的機制目前尚未完全闡明，但已明確指出了5-HT在CINV 中的重要作用［5］，化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激消化道黏膜，引起黏膜嗜鉻細胞釋放5-HT3，并作用于小腸的5-HT3受體，經(jīng)迷走神經(jīng)傳至化學感受觸發(fā)帶（CTZ），再激活嘔吐中樞引起嘔吐；另外，代謝產(chǎn)物還可經(jīng)血流刺激位于延髓網(wǎng)狀組織和CTZ內的受體，如多巴胺受體、血清素受體，特別是5-HT3受體而引起嘔吐，延遲性嘔吐則可能與中樞5-HT3受體或腸嗜鉻細胞再補充的5-HT3儲備有關。而5-HT3受體拮抗劑主要通過阻斷消化道黏膜內傳入迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而對CINV 有明顯的控制作用［6］。

隨著5-HT 拮抗劑的發(fā)展，急性嘔吐的控制得到明顯改善，且昂丹司瓊、雷莫司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊等對于CINV 的療效相當，并可替換使用［7］。但對延遲性嘔吐的控制，除帕洛諾司瓊外，控制效果均不理想［8］。目前，多數(shù)學者推薦以甲氧氯普胺（胃復安）或5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松預防延遲性嘔吐。但甲氧氯普胺在劑量較大時或某些易感患者可能引起錐體外系癥狀、幻覺，而大劑量應用激素容易導致骨質丟失、糖耐量減退和糖尿病加重、免疫抑制等其他不良反應也令人擔憂，且對于氟米松預防化療所致延遲性嘔吐的臨床價值，甚至有學者認為，其引起的失眠等一系列不良反應對患者造成的損害甚于預防延遲性嘔吐給患者帶來的益處［9］。鹽酸帕洛諾司瓊是新型的長效5-HT3受體拮抗劑，屬第2代高選擇性藥物，與其他5-HT3藥物比較，其親和力大100倍，半衰期約40h［10］。國內外已有多項多中心臨床研究證明了該藥具有較強的、持久的止吐作用［11］，還可有效防治延遲性嘔吐［12］。但是，帕洛諾司瓊對比托烷司瓊僅在預防中度致吐化療藥物所致延遲反應方面表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢［13］，而在控制高致吐化療藥物延遲性反應方面，作用仍然有限。因此，高致吐CINV 仍是臨床上面臨的難題之一。

電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，它是一種外觀類似手表的電脈沖發(fā)生器，使用時佩戴在手腕部，儀器背面的2個金屬板應緊貼腕部在橈側腕屈肌和掌長肌之間距離遠側腕橫紋大約2～3cm 處的腕部正中位置，它可以通過發(fā)出特定頻率的低頻脈沖并通過腕部的正中神經(jīng)到達大腦皮層的高級中樞，它們會調節(jié)來自各種生物和物理通道的導致神經(jīng)性嘔吐的信號，同時也會調節(jié)往返于胃部的迷走神經(jīng)信號，阻止或者延緩大腦向胃部傳輸嘔吐信號并減緩胃部異常蠕動的頻率。電子止吐儀能夠明顯減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，同時明顯下調5-HT3受體，從而通過外周和中樞2個途徑抑制嘔吐中樞的興奮性；此外，儀器還能降低血、胃及腦組織中SP物質同時阻斷NK1受體，可以從配體和受體2個方面降低對嘔吐中樞的興奮性，從而防止惡心、嘔吐的發(fā)生［14］。傳統(tǒng)醫(yī)學認為，內關穴位于前臂掌側，腕橫紋上2寸，掌長肌肌腱與橈側腕屈肌肌腱之間，為手厥陰之絡穴，又為八脈交會穴之一，對多種疾病引起的嘔吐均有良效。此外，內關穴還具有鎮(zhèn)靜安神作用，可以通過減輕患者的緊張、焦慮情緒，起到緩解化療所致惡心與嘔吐的作用。通過止吐儀適當頻率刺激內關穴使上、中、下三焦氣體通暢，胃氣下降，達到治療惡心、嘔吐的作用［15］。刺激的同時患者配合緩慢深呼吸還可以起到轉移注意力、緩解患者焦慮情緒的功效。

本研究結果顯示，高致吐藥物CINV 反應控制有效率試驗組第2～6天均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；延遲性嘔吐反應完全控制率第7～8天試驗組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明電子止吐儀與帕洛諾司瓊聯(lián)合使用控制高致吐藥物CINV 等胃腸道反應，要明顯優(yōu)于單獨使用帕洛諾司瓊。其緣由可能與二者的作用機理有關，鹽酸帕洛諾司瓊是新一代5-HT3受體拮抗劑，通過與5-HT3受體結合發(fā)揮作用，而電子止吐儀通過特定頻率的低頻脈沖刺激高級中樞，并減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，從而通過外周和中樞2個途徑抑制嘔吐中樞的興奮性，二者之間存在協(xié)同作用，明顯增強了止吐效果。而在不良反應方面，本研究結果顯示，在使用鹽酸帕洛諾司瓊的同時佩戴電子止吐儀，不良反應與單用鹽酸帕洛諾司瓊相似，最常見的為便秘、頭痛、乏力和腹脹等，多為Ⅰ°～Ⅱ°，未見Ⅲ°以上不良反應，而且不良反應經(jīng)對癥處理后均可緩解，部分患者未行治療也可自行緩解。

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