張晶，李紅，蔣法興，孫曉杰，李鐵男，徐麗敏

（1.沈陽(yáng)市第七人民醫(yī)院,沈陽(yáng) 110003；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；3.安徽省立醫(yī)院，合肥 230001）

尋常型銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，病因復(fù)雜，病程長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前缺乏安全有效的可以長(zhǎng)期服用的治療藥物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，本病發(fā)病與自身免疫異常密切相關(guān)。白芍總苷（Total glucosides of paeony,TGP）是白芍的干燥根內(nèi)提取的藥效成分單體，主要含有芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等糖苷類化合物，TGP 對(duì)免疫細(xì)胞的增殖或分泌功能具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[1]。本試驗(yàn)主要是觀察白芍總苷膠囊治療穩(wěn)定期尋常型銀屑病的臨床效果及治療后在不同時(shí)間階段對(duì)該病的復(fù)發(fā)情況的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 遼寧地區(qū)符合典型的靜止期尋常型銀屑病特征，PASI 評(píng)分≤20 分的輕、中度銀屑病患者；年齡在18～70 歲之間；最近2 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行與本病相關(guān)的光療或者系統(tǒng)性藥物治療（如維A 酸類、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑）；自愿接受本研究制定的干預(yù)措施及簽署知情同意書者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除有其他自身免疫性疾病的銀屑病患者；合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；合并腫瘤患者，包括皮膚腫瘤；孕婦及哺乳期患者；合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者；有精神疾病史或精神疾病家族史者；患者在篩選前1 個(gè)月參加其他臨床試驗(yàn)或本研究篩選時(shí)仍在參加其他臨床試驗(yàn)。

1.3 研究方案 篩選96 例患者，采用按就診順序編碼的方法隨機(jī)分為2 組，每組各48 例。對(duì)照組：311 nm 窄譜中波紫外線（NB-UVB）照射，每3 天1次。治療6 個(gè)月。治療組：帕夫林（白芍總苷膠囊，朗生醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)）2 次/d，0．6 g/次；同時(shí)311 nm窄譜中波紫外線（NB-UVB）照射，每3 天1 次。治療6 個(gè)月。NB-UVB 照射方法：試驗(yàn)開始時(shí)每例患者都要測(cè)定最小紅斑量（MED），依據(jù)MED 確定起始劑量（0.1～0.4 J/cm2），照射方法為每3 天1 次，每次照射時(shí)均依據(jù)紅斑反應(yīng)調(diào)整照射劑量。治療過(guò)程中鼓勵(lì)患者最少光療24 次；如果患者皮損持續(xù)好轉(zhuǎn)，不限制最高光療次數(shù)；如果患者病情完全緩解，可提前終止治療。治療期間，可以外用潤(rùn)膚霜、尿素等保濕護(hù)膚品，以滋潤(rùn)皮膚，保護(hù)皮膚屏障。不允許外用含有激素、卡泊三醇等有治療作用的外用制劑。如治療期間出現(xiàn)腹瀉不良反應(yīng)，帕夫林可以減量服用，給予0.3 g，2 次/d。

1.4 療效判定 觀察治療前及治療第3、6 個(gè)月時(shí)皮損的PASI 評(píng)分的變化。完全緩解（治愈）：PASI 評(píng)分降低90%以上；部分緩解（顯效）：PASI 評(píng)分降低75%以上。計(jì)算第3 個(gè)月及第6 個(gè)月時(shí)的治愈率和顯效率。有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總病例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈或顯效患者再次出現(xiàn)新皮疹，且PASI 評(píng)分增加≥1 分[2]；觀察治療后6，12，18，24 個(gè)月內(nèi)皮損復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/（治愈+顯效）例數(shù)×100%。

1.5 安全性評(píng)價(jià) 治療前后及治療第3 個(gè)月均做血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示,采用t 檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 共入選靜止期尋常型銀屑病患者96 例，治療組48 例，男22 例，女26 例，年齡18~67歲，平均38.6 歲，病程3 個(gè)月~20 年，平均5.1 年。對(duì)照組48 例，男20 例，女28 例，年齡18~68 歲，平均41.2 歲，病程2 個(gè)月~23 年，平均4.9 年。2 組性別、年齡、病程及PASI 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。失訪情況：治療組3 例，對(duì)照組2 例在治療過(guò)程中失訪，原因是失去聯(lián)系未能及時(shí)復(fù)診等。

2.2 2 組治療過(guò)程中PASI 評(píng)分的變化 治療前治療組和對(duì)照組的PASI 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3 個(gè)月時(shí)治療組較對(duì)照組PASI 評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6 個(gè)月時(shí)治療組較對(duì)照組PASI 評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2 組銀屑病患者治療過(guò)程中皮損的PASI 評(píng)分的情況（x±s）

2.3 治療第3 個(gè)月及6 個(gè)月的療效比較 2 組治療3 個(gè)月時(shí)有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療6個(gè)月時(shí)有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。且治療組治療6 個(gè)月較3 個(gè)月時(shí)有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 2 組銀屑病患者治療3 及6 個(gè)月時(shí)有效率的比較例（%）

2.4 治療后第6，12，18，24 個(gè)月內(nèi)治療組和對(duì)照組的皮損復(fù)發(fā)情況 2 組在治療后6 個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在治療后12，18 個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后24 個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表3。

表3 2 組銀屑病患者隨訪過(guò)程中復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率的變化例（%）

2.5 不良反應(yīng) 治療組有2 例患者服用TGP 后出現(xiàn)輕度腹瀉，將藥物減量至2 次/d，0．3 g/次，3 d 后大便恢復(fù)正常，繼續(xù)參與本試驗(yàn)；其他參與試驗(yàn)者未出現(xiàn)其他不適。試驗(yàn)過(guò)程中2 組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖未出現(xiàn)異常。

3 討論

銀屑病的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。已有臨床研究顯示，銀屑病病人血清中可溶性白細(xì)胞介素-2 受體（sIL-2R）水平明顯升高，同時(shí)伴CD4+，CD4+/CD8+的下降，提示銀屑病病人細(xì)胞免疫功能低下[3]。銀屑病患者血清中TNF－α，IL－8，CD8＋水平較正常人明顯增高；進(jìn)行期與靜止期比較，腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細(xì)胞介素（IL）-8 含量亦顯著增高，CD4+，CD4+/CD8+顯著下降，說(shuō)明TNF-α，IL-8，T 細(xì)胞亞群的血清學(xué)水平與銀屑病病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[4]。因此效應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞異常活化，是銀屑病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。雷公藤、甲氨喋呤等免疫抑制劑治療銀屑病不良反應(yīng)大，患者依從性差，停藥易復(fù)發(fā)等弊端，臨床急需療效確切、可以長(zhǎng)期服用且安全性好的免疫調(diào)節(jié)藥物。TGP 為一組糖苷類物質(zhì)，芍藥苷占總苷量的90%以上，是其主要有效成分，起主要作用。TGP 已成功應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫紊亂性疾病的治療[5]，TGP 治療靜止期銀屑病有著較好療效，隨病情的好轉(zhuǎn)，TNF-α 及IL-8 血清水平下降，提示TGP 抑制某些細(xì)胞因子的表達(dá)，可能是治療銀屑病有效的作用機(jī)制之一[6]。TGP 通過(guò)多途徑抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，降低IL-17，TNF-α，IFN-γ 水平，從而干擾這種鏈?zhǔn)椒磻?yīng)發(fā)生的某些環(huán)節(jié)，通過(guò)抑制Th1 及Th17 細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)達(dá)到控制病情發(fā)展的作用，調(diào)節(jié)Th1 和Th2細(xì)胞的平衡，使疾病向好的方向發(fā)展[7]。TGP 治療銀屑病具有天然、安全、不良反應(yīng)少且輕，適合慢性患者長(zhǎng)期治療使用，并具有獨(dú)特的保肝作用，可減少其他藥物對(duì)肝臟的損害，在治療免疫性疾病方面表現(xiàn)出良好的前景。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道僅見于治療慢性蕁麻疹[8]、短療程的尋常型銀屑病[9]、口腔扁平苔蘚[10]等治療。但其在皮膚科領(lǐng)域的應(yīng)用，尤其是銀屑病治療方面尚缺乏大樣本的較長(zhǎng)時(shí)間療程的觀察及隨訪研究。本研究旨在解決上述問題。

研究中發(fā)現(xiàn)，治療組銀屑病患者在加用TGP 后較對(duì)照組PASI 評(píng)分明顯降低,并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),PASI 評(píng)分得到更顯著地降低，銀屑病患者的生活質(zhì)量得到改善，且不良反應(yīng)小，依從性好；TGP治療銀屑病患者的總有效率較對(duì)照組有明顯提高，且長(zhǎng)療程的治療較短療程的總有效率亦有明顯提高；TGP 的加用能有效地延長(zhǎng)銀屑病患者疾病的緩解時(shí)間，特別是長(zhǎng)療程的治療對(duì)減少疾病復(fù)發(fā)的作用更為顯著。因此TGP 為銀屑病的免疫治療提供了新的選擇，特別是長(zhǎng)療程的應(yīng)用更能增強(qiáng)遠(yuǎn)期療效和延長(zhǎng)緩解期、減少疾病的復(fù)發(fā)。

[1] 周強(qiáng)，栗占國(guó).白芍總苷的藥理作用及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2003,22（11）：687-691.

[2] Marks R, Barton SP, Shuttleworth D, et al. Assessment of disease progressin psoriasis[J].Arch Dermatol，1989，125:235－240．

[3] 劉成玉，周海燕，王桂芝.銀屑病病人外周血及皮損組織T 細(xì)胞亞群及IL-2R 的變化[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，37（1）：3-5.

[4] 林秀英，徐羽龍.銀屑病患者血中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8 及T 細(xì)胞亞群水平檢測(cè)及相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，13（21）：2814-2815.

[5] 王燕，邢華燕.白芍總苷聯(lián)合甲氨喋呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（9）：839-840.

[6] 王玉英，熊小利，龍劍文. 白芍總苷對(duì)靜止期銀屑病患者血清TNF-α 及IL-8 的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（18）：2111-2112.

[7] 陳慧君，陳治國(guó).白芍總苷膠囊治療前、后尋常性銀屑病患者外周血IL-17，TNF-α 和IFN-γ 的變化[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2014，28（2）：135-137.

[8] 梁云生，張桂英，文海泉.白芍總苷聯(lián)合依巴斯汀治療慢性特發(fā)性蕁麻疹療效觀察[J].中華皮膚科雜志，2013，46（8）：588-590.

[9] 胡永順,張寶霞.白芍總苷對(duì)尋常型銀屑病的治療作用觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2013，25（2）：148-150.

[10] 尚書，顧晶晶，唐國(guó)瑤.白芍總苷治療口腔扁平苔癬的療效評(píng)價(jià)研究[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（4）:238-240.