陳冬冬，屠文震，王蕾，張嘉倩，于伶

（上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海200082）

系統性硬皮病（SSc）是一慢性進行性疾病，治療困難。我科自2002 年起采用中西醫(yī)綜合分期療法治療此病，取得較好的近期療效，為了解此療法的遠期療效，我們對2002—2011 年曾在我科住院治療的529 例SSc 患者做了隨訪，茲介紹如下。

1 資料與方法

1.1 病員概況 男96 例，女433 例；年齡15 個月～82 歲，平均42.8 歲。病期1 個月～60 年，平均6.7年。病員均符合美國風濕病學會1980 年提出的SSc診斷標準[1]。

1.2 病情分析 肢端型185 例，彌漫型286 例，重疊綜合征58 例。SSc 重疊多肌炎/皮肌炎者36 例，重疊類風濕性關節(jié)炎15 例，重疊干燥綜合征9 例，重疊重癥肌無力1 例，重疊系統性紅斑狼瘡（SLE）3例，其中6 例為三病重疊。

1.3 內臟累及情況 肺：胸部CT 提示肺紋理增粗396 例（75%），其中增粗顯著者248 例（47%），慢性咳嗽者152 例（28%），活動后氣急者165 例（31%）。心：活動后心悸氣急者132 例，心電圖異常者312例（53%），心臟超聲波異常者192 例（36%），心包積液128 例（24%）。消化道:有癥狀者179 例（34%），表現為吞咽不暢，胃脘飽脹，反酸，燒心感等。血糖指數（GI）異常者67%（32/48），作胃鏡者65 例，淺表性胃炎36 例，食道下端擴張、糜爛38 例。腎：蛋白尿105 例（20%），血尿60 例（11%），腎功能異常9例（1.7%）。

1.4 病期及辨證分型 硬腫期40 例，硬化期192例，萎縮期66 例，疾病活動期231 例；脾腎陽虛型33 例，氣滯血瘀型218 例，氣血兩虛型66 例，熱毒血瘀型212 例。

1.5 治療方法 中西醫(yī)綜合分期療法

綜合療法：治療要從抗纖維化，抑制自身免疫反應，改善血管病變，改善臟器功能4 個方面綜合考慮。

分期治療：不同病期的患者治療重點不同。①硬化期：抗纖維化為主：參芪活血方（益氣活血）+青霉胺小劑量遞加療法（具體療法：青霉胺片初起0.062 5 g/d，每2 周增加0.062 5 g，輕癥病人加至0.25 g/d，重癥可加至0.5 g/d，最高加至0.75 g/d）。②硬腫期：控制疾病進展為主：上法加小劑量激素及溫補脾腎之中藥。③萎縮期：機體調理為主，注意維護臟器功能：參芪活血方加益氣補血溫腎通絡之品。慎用青霉胺。④活動期：抑制自身免疫反應為主：中等劑量激素[0.5～1 mg/（d·kg）]+清熱祛風濕益氣活血之中藥，必要時加免疫抑制劑（具體療法：病情較重，激素治療效果差或不宜大劑量使用激素者，可加用。伴發(fā)關節(jié)炎、肌炎、心包積液者可加用甲氨蝶呤10~20 mg/周，伴發(fā)血管炎，腎炎者可加環(huán)磷酰胺，0.4～0.8 g/月，靜脈滴注。治療中需注意預防不良反應）。

1.6 療效判斷 參照文獻[2]進行。

1.6.1 皮膚硬度積分（參照Steen 等[3]評分法，觀察26 個解剖位置的皮膚硬度。根據硬化情況按0~4 分評分。0 分=無硬化，1 分=輕度硬化，2 分=中度硬化3 分=重度硬化，4 分=極度硬化）。

1.6.2 關節(jié)功能積分（參照Kaham 等[4]評分法，囑患者完成12 項動作，根據緩和完成動作的難易程度按0~4 級評分）。

1.6.3 雷諾現象積分（根據4 個季節(jié)和手指以外部位的發(fā)作情況按0~2 分評分，0 分為無，1 分為偶發(fā)，2 分為頻發(fā)）。

1.6.4 實驗室檢查項目 包括血沉、白細胞計數、血小板計數和IgG。

1.6.5 臟器病變 系統檢查項目對吞咽功能的臨床表現及食管吞鋇檢查分別給予0～3 分和0～5 分評分（0 分為無癥狀，1 分為進食干飯有梗噎感，2 分為吞咽不暢，3 分為吞咽困難；1 分為食管蠕動減退，2分為食管壁僵硬，3 分為食管壁僵硬伴食管下段輕度擴張，4 分為食管下段明顯擴張，5 分為食管壁僵硬伴反流性食管炎）。胸部X 線片觀察肺紋理情況，給予0～5 分評分（0 分為正常，1 分為兩下肺紋理增粗，2分為中下肺紋理增粗。3 分為全肺紋理增粗紊亂呈網格狀。4 分為肺紋理增粗伴蜂窩狀或毛玻璃狀，5 分為肺紋理增生伴蜂窩狀及毛玻璃狀）。肺功能檢測按肺容量減退和阻塞性改變的程度分為0～3 級分別記0～3 分。

1.6.6 療效評價 各項目的測評值乘以相應的系數，臨床表現最高為100 分，實驗室檢查最高為60分。系統檢查最高為40 分。

1.6.7 療效判斷標準 療效指數＝（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。①顯效：療效指數>60%，其中臟器病變評分降低，血沉，IgG 下降>50%。②好轉：療效指數>30%，其中臟器病變評分降低，血沉，IgG 下降>30%。③穩(wěn)定：療效指數<30%，血沉，IgG 有下降。其中臟器病變評分變化<10%。④加重：皮膚硬度積分增加>30%，或皮膚硬化雖然減輕，但臟器病變評分升高>10%。⑤死亡：隨訪期間（2002 年1 月—2014 年2 月）死亡者。

2 結果

2.1 患者治療情況 經常住院者117 例，堅持門診者276 例；出院后未繼續(xù)治療者136 例，其中接受隨訪者61 例。

2.2 總體療效 顯效67 例，好轉195 例，穩(wěn)定112例，加重23 例，死亡37 例。有效率60%，穩(wěn)定率86%，病死率8.15%。

2.3 療效分組分析 經常住院組及堅持門診組有效率62.5%，穩(wěn)定率90.6%，療效顯著優(yōu)于放棄治療組。見表1。

表1 療效分組分析 例

2.4 死亡原因分析 呼吸衰竭9 例，心力衰竭10 例，腎功能衰竭5 例，腫瘤3 例，發(fā)熱1 例，肢端潰瘍1例，激素不良反應1例，原因不明7 例。

2.5 生存率分析 死者性別：男9 例，女28 例，死亡年齡31～80 歲，平均（60.50±12.56）歲。病程8 個月～60年，平均（12.30±9.15）年。其中病程<1 年2 例，1~2 年8例，3~4 年12 例，5～10 年6 例，>10 年19 例。5 年內死亡者12 例，6~10 年內死亡者18 例。本組患者隨訪時病程>5 年者412 例，>10 年者324 例。5 年生存率97%，10 年生存率94%。

2.6 單項療效分析 見表2。有效率最低的3 類病人依次是肺動脈高壓（21%）、肺纖維化（36%）、蛋白尿（70%），治療后癥狀加重的百分比較大的前3 位分別是肺動脈高壓（24.71%），肺纖維化（8.38%），慢性咳嗽（7.89%），可以看出臟器受累，尤其是臟器的器質性病變對病人預后有較大影響。

表2 單項療效分析

2.7 不同重疊患者因目前收集病例數較少，將不在本文中闡述。

3 討論

系統性硬皮病有多系統損害故病情復雜，治療困難。西醫(yī)治療以激素+免疫抑制劑為主，此法近期療效尚佳，但因不良反應巨大難以長期應用。國內不少學者采用活血化瘀法治療此病獲較好療效，但中藥一方一法只對部分病人有效，不能涵蓋全部。治療此病需根據病人全身情況綜合考慮。各期病人有各自的特點，故治療重點應有差異。故提出中西醫(yī)綜合分期療法。

系統性硬皮病屬于“痹證”范疇?！秲冉浰貑枴け哉摗吩唬骸帮L、寒、濕三氣雜至，合而為痹也”?！端貑枴の迮K生成篇》認為皮痹形成與血行淤滯有關。此病患者皮膚板硬，膚色黧黑，指趾青紫均為血瘀之證，實驗室檢查亦提示本病患者血內皮素、血栓素濃度均升高[5]。故認為血瘀是本病主證，貫穿疾病始終，益氣活血祛風通絡為本病主要療法，據此總結多年臨床經驗自擬“參芪活血方”大致方藥包括黃芪、丹參、當歸、雞血藤、桃紅、炙地鱉蟲、川芎、生地、蛇舌草、落得打、靈芝和仙靈脾等。

方解：益氣以黃芪為主藥，補氣升陽?；钛铕鲆缘橹魉?，輔以當歸、雞血藤。溫腎補陽藥以仙靈脾為主，功能溫補腎陽，強筋壯骨，祛風寒濕。硬皮病的一大特征就是膠原纖維的增生，大量膠原在皮膚和肺等器官組織沉積，導致組織纖維硬化。黃芪可以抑制成纖維細胞的分泌功能，減少膠原合成，從而減輕組織纖維化[6]。丹參、桃仁、當歸等有抑制成纖維細胞增殖與產生膠原的作用，還能減少膠原沉積，同時促進膠原分解，使硬化的結締組織軟化[7-8]。落得打也能抑制成纖維細胞增殖，抑制膠原合成，促進膠原降解，對結締組織的基質和纖維成分有抑制作用[9]。益氣活血中藥藥性偏熱，酌加生地，蛇舌草以清熱涼血，并有抑制自身免疫反應之效。

青霉胺是治療本病最常用的藥物，能絡合單胺氧化酶中的銅離子，從而抑制膠原轉化成膠原纖維，并能激活膠原酶，降解已經形成的膠原，對皮膚硬化的改善顯著。單用青霉胺治療不良反應較大，常見皮疹、造血功能異常，尤其是會出現肝腎功能損害。中西藥聯合運用能起到協同作用使臨床療效增強，且可減少青霉胺的用量使不良反應減少。

本組患者顯示系統性硬皮病硬化期患者用參芪活血方結合青霉胺小劑量遞加療法，對皮膚硬化、肺纖維化均有明顯的改善，不良反應低?；顒悠诨颊卟∏槎嘧?，應根據具體情況在參芪活血方的基礎上加用他藥。發(fā)熱欲飲者加清熱地黃湯，關節(jié)、肌肉酸痛者加仙羌祛痹湯，咳嗽痰黃者加清肺止咳方，伴血管炎者加金蛇消炎湯，心包積液者加清利濕熱方?；顒悠诨颊吒鶕∏樾枰佑媚I上腺糖皮質激素：強的松常用量30mg/d，病情嚴重者1mg/（d·kg）。應用激素后皮膚硬化未有明顯改善甚至持續(xù)加重者，臟器病變明顯加重者，或不適合應用大劑量激素者加用免疫抑制劑。環(huán)磷酰胺用于血管炎和腎臟病變者，甲氨蝶呤用于關節(jié)炎、肌炎和心包積液者。清熱涼血祛風濕中藥和激素。免疫抑制劑聯合應用可提高激素的抗炎作用。硬腫期患者多因脾腎陽虛、衛(wèi)外不固致風寒濕邪趁虛而入阻于肌膚，凝于腠理，致皮膚硬化腫脹，本期患者處于疾病早期病情逐漸發(fā)展，治療可以參芪活血方和二仙湯加減，并可加小劑量激素控制硬腫向上肢、軀干發(fā)展。萎縮期多為年老久病患者，大多伴有內臟功能不全，治療以調理機體，糾正臟器功能為主。可以參芪活血方為主酌加益氣補血溫腎之品。干咳氣急者用潤肺止咳方；胃脘飽脹，吞咽不暢者用健脾消滯方；尿少腳腫者用杞麥滲濕湯；心悸氣急者用山參強心湯；心力衰竭者強心利尿擴血管，忌用腎毒性藥，以免誘發(fā)硬皮病腎危象。

綜上所述：系統性硬皮病的治療需注意下列要點。其一根據病人全身情況綜合制訂治療方案，其二、不同病期的患者有不同的治療重點，其三、告誡患者堅持長期治療、其四不濫用激素、免疫抑制劑，其五、維護臟器功能重于抗纖維化。

結論：本組患者療效隨訪顯示中西醫(yī)綜合分期療法對系統性硬皮病患者療效顯著能使86%的患者保持長期穩(wěn)定。堅持長期治療者療效顯著優(yōu)于放棄治療者。5 年生存率和10 年生存率顯著高于國外文獻報道，值得臨床推廣應用。

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