高想杰，任麗華綜述，楊 琴審校

“腦微出血”(cerebral microbleed，CMB)這一概念最初由Offenbacher 首先提出，指的是腦內小血管破裂或滲漏所致的一種腦實質亞臨床損害，是腦小血管疾病的一種重要亞型，又稱點狀出血、腔隙性出血、靜息性腦微出血、陳舊性腦微出血。隨著病理及影像學技術的發(fā)展，腦微出血是指由多種病因作用于腦終末小動脈、微動脈(直徑40～200 μm)、毛細血管、微動靜脈吻合支、微靜脈及終末小靜脈，從而引起的一系列涉及病理和影像學改變及有多種臨床表現(xiàn)的疾病綜合征［1］，常見于患有腦血管疾病、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、癡呆、高血壓病等疾病的人群，也可見于健康老年人。小血管周圍間隙的局部血液裂解成分(含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白、鐵蛋白等)沉積伴巨噬細胞吞噬聚集，小血管脂質透明樣變或淀粉樣物質沉積是其主要組織病理學表現(xiàn);MRI 梯度回波序列T2* 加權核磁共振(gradient recalled echo，GRE-T2

*)和磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)上斑點狀性質均一的低信號或信號缺失是其主要影像學特征;認知功能下降、精神情感改變、平衡步態(tài)異常等是其主要臨床表現(xiàn)。近年來，關于CMB 的研究越來越受到神經科、影像科工作者的高度關注。本文就CMB 的流行病學特點、病因、發(fā)病機制、病理特征、神經影像特點以及臨床表現(xiàn)、治療和預后進行綜述，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 CMB 流行病學特點

近年來，隨著醫(yī)學影像學新技術的引入及研究人群范圍的擴大，CMB 的檢出率逐年增高。GRE-T2* 和SWI 等特殊MRI 序列對CMB 的敏感性較高，MRI 圖像的脈沖序列、序列參數(shù)、磁場強度、空間分辨率以及圖像后期處理技術等也可影響CMB 的檢出率［2］。另外，不同人群中CMB 的檢出率也不同。CMB 在健康成人中的發(fā)病率約5%，且隨著年齡的增長發(fā)病率顯著增高。Vernooij 等［3］對1062 例健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，60～69 歲健康人群中CMB 的發(fā)病率為17.8%，70～79 歲人群為31.3%，而80～97 歲人群則高達38.3%，甚至有一項橫斷面研究在小于40 歲的健康人群中并未檢測到任何深部CMB 病灶。在缺血性卒中和非外傷性顱內出血患者中，CMB 的發(fā)病率波動在19.4%～68.5%［4］，在AD 患者的發(fā)病率約16%～32%，有時甚至達40%［5］，在Binswanger's病 人群中發(fā)病率約77%，在有癥狀的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)患者中CMB 發(fā)病率為31%［6］。另外高齡、高血壓、低總膽固醇水平、ApoEε4 等位基因的出現(xiàn)、腔隙性腦梗死數(shù)目及腦白質疏松程度等是CMB 的常見危險因素，溶栓治療、抗血小板及抗凝藥物治療也會增加腦微出血的風險［4，7］。

2 CMB 的病因及發(fā)病機制

CMB 由多種病因［1］引起，可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類。散發(fā)性多見于小動脈粥樣硬化、散發(fā)性腦淀粉樣變性血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)、炎癥或免疫介導的小血管病及小靜脈膠原病等;遺傳性主要包括遺傳性CAA、COL4A1 突變、CADASIL、常染色體隱性遺傳性腦動脈病(CARASIL)及Fabry's disease 等。

CMB 的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前主要有內皮功能障礙和血腦屏障通透性改變等假說，由于篇幅限制，此處不再詳述。

3 CMB 的血管病理特征及結局

CMB 的血管病理改變主要包括小動脈硬化、血管淀粉樣變性，其他尚有血管炎、毛細血管丟失、微血管迂曲以及遺傳性小血管病等［1，8，9］。

3.1 小動脈硬化 主要包括微粥瘤、脂質玻璃樣變性、纖維素樣壞死和微動脈瘤。微粥瘤，又稱微粥樣硬化斑，可見成纖維細胞和泡沫細胞在血管內皮下聚集，部分可見到膽固醇結晶，可累及大動脈，也可累及200～400 μm 的腦小動脈。脂質玻璃樣變性表現(xiàn)為玻璃樣物質沉積在血管壁致管壁增厚、管腔狹窄，常累及直徑200 μm 以下的血管。微粥瘤和脂質玻璃樣變性常見于慢性長期高血壓病狀態(tài)。纖維素樣壞死為嗜酸性物質沉積于血管壁致血管壁結締組織變性壞死，常累及大腦的微動脈和毛細血管，多發(fā)生于突然急劇的血壓升高，如子癇或高血壓腦病。微動脈瘤多是動脈夾層、動脈壁脂質玻璃樣變性和纖維素樣壞死導致血管延長擴張、血管壁變薄而形成。微動脈瘤易于破裂出血或發(fā)生腔隙性腦梗死。

3.2 血管淀粉樣變性 可見嗜剛果紅、Aβ4 陽性免疫反應的淀粉樣物質沉積于軟腦膜、皮質的中小動脈及微動脈、毛細血管和靜脈，導致血管平滑肌細胞逐漸丟失、血管壁受破壞，形成微動脈瘤、纖維素樣壞死等，但血管內皮細胞常保持完整。

3.3 血管炎 可見血管全層炎癥細胞浸潤或纖維化，血管通透性增高，紅細胞滲出或血管周圍含鐵血黃素沉積，血管壁纖維素樣壞死，血管腔狹窄或腔內血栓形成，見于各種結締組織疾病及感染性疾病。

3.4 毛細血管丟失、微血管迂曲 研究證實腦白質疏松患者正常白質區(qū)域及病變區(qū)域的毛細血管密度顯著減少，血流量減少，且50 歲后供應深部白質的微動脈開始明顯迂曲。迂曲的微動脈可增加血流阻力，顯著減少腦白質血液灌注;血管方向改變妨礙組織間液的流動和血管周圍間隙Aβ-淀粉樣蛋白的清除。

表1 CMB 的影像學鑒別診斷

表2 CMB 在不同人群中引起的認知功能障礙的相關研究

另外，遺傳性小血管病有其特征性的病理改變。由于篇幅限制，此處不再詳述。

上述小血管病理改變最終導致腦內小血管破裂或滲漏，血液成分進入小血管周圍間隙，伴血液裂解成分(含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白、鐵蛋白等)沉積及巨噬細胞吞噬聚集。

4 CMB 的神經影像特點

2013 年歐洲STRIVE 確定了CMB 的神經影像學診斷標準，是指在GRE-T2* 和SWI 等特殊MRI 序列上表現(xiàn)為小灶樣、斑點狀、性質均一、邊界清楚的低信號病灶，而在DWI、FLAIR、T1WI 和T2WI 上為等信號，周圍多無組織水腫。CMB常見于皮質及皮質下白質、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦等部位，且部位不同，病因也有所不同?；坠?jié)、丘腦等深部CMB多由高血壓等血管危險因素相關性微血管病變引起［2，3］;皮質及皮質下白質等腦葉CMB 多與CAA 及ApoE-4 基因型密切相關［10，11］;而小腦等幕下CMB 與CAA 和小動脈粥樣硬化均有關。外傷性CMB 多位于大腦皮質下與胼胝體的中間區(qū)域，而非外傷性CMB 多分布于基底節(jié)區(qū)和丘腦等部位［12］。因為CMB 為顱內陳舊性出血灶，極易與鈣化灶、腦小血管的流空效應、海綿狀血管瘤、黑色素瘤顱內轉移、彌散性軸索損傷、鼻竇氣體偽影等［2］相混淆(見表1)。

5 CMB 的臨床特點及意義

腦微出血多是無癥狀性，缺乏急性臨床表現(xiàn)。近年來，大量的研究指出CMB 患者具有認知功能障礙、精神情感改變、平衡步態(tài)異常等臨床特點，與腦血管疾病、CAA 和AD 等神經科多種疾病有一定的相關性。

5.1 CMB 與認知功能障礙 Wetting 最早提出了額葉和基底節(jié)腦微出血病變可干擾額葉-皮質下環(huán)路，引起輕度認知功能損傷。大量的研究指出，CMB 所致的認知功能損傷，主要表現(xiàn)為額葉執(zhí)行功能障礙、信息處理速度和運動速度減慢、注意力不集中、瞬間及延遲視覺記憶力和總體認知能力下降，且隨著CMB 數(shù)目的增加，患者認知缺陷和機能障礙逐漸加重，嚴重者最終會進展為癡呆［13，14］。

一項meta 分析得出，CMB 的分布部位不同，所引起的認知功能損害的類型也有所不同［15］。腦葉CMB 認知缺陷表現(xiàn)為信息處理速度和運動速度減慢，伴總體認知能力和注意力下降;深部CMB 則主要引起運動速度、信息處理速度、執(zhí)行能力、總體認知功能和注意力等方面的障礙;而幕下CMB 則與記憶力、注意力、運動速度運動等認知損傷相關。

除此之外，在不同人群中，CMB 引起的認知障礙的表現(xiàn)形式也有所不同(見表2)。

5.2 CMB 與步態(tài)障礙 有研究提出分布于基底節(jié)、丘腦等部位的腦深部微出血可能引起步態(tài)平衡障礙，主要表現(xiàn)為步速減慢、步基增寬、步幅變小、曳行步態(tài)等癥狀，嚴重情況下患者會出現(xiàn)跌倒，其致殘率和死亡率都相應的增高［16］。

5.3 CMB 與情感障礙 CMB 也可引起情感障礙，表現(xiàn)為抑郁、冷漠、精神錯亂及行為異常等癥狀。中國上海的一項涉及283 人的研究得出，腦葉微出血和左側大腦半球微出血是遲發(fā)型抑郁癥(late-onset depression，LOD)發(fā)生的獨立危險因素，且腦微出血的數(shù)量與LOD 的嚴重性密切相關［17］。

5.4 CMB 與腦血管疾病 大量的研究已經證實CMB與腦出血存在明顯的相關性，可用于評估顱內出血的風險。CMB 的存在可增加腦出血患者再出血的發(fā)生率，也可增加缺血性卒中患者出血轉化的風險，甚至提高復發(fā)缺血性卒中的風險［18，19］。一項涉及34 例再發(fā)腦出血患者的研究發(fā)現(xiàn)，21例患者腦出血的部位與基線期CMB 部位一致，提示CMB 的部位可能即是未來腦出血的部位，為CMB 作為預測腦出血可能出現(xiàn)的部位提供了支持依據(jù)［20］。近年來，開始有研究用CMB 來預測煙霧病患者的出血傾向。Kikuta 等［21］在研究煙霧病患者CMB 與腦出血的關聯(lián)性中發(fā)現(xiàn)，多發(fā)CMBs 是煙霧病患者發(fā)生腦出血的獨立危險因素，提示CMB 可以用來預測煙霧病患者發(fā)生出血事件的風險。

5.5 CMB 與CAA、AD 腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)指由β 淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦皮質及軟腦膜的中小血管壁內沉積所導致的顱內血管病，是引起腦葉CMB 的常見原因之一，與AD 關系密切。Park JH 等［22］對89 例AD 患者行MRI 及匹茲堡復合物(PIB)標記的正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET-CT)發(fā)現(xiàn)，CAA 相關的CMBs 區(qū)域PIB 的濃集明顯增加，揭示血管Aβ 大量沉積是CAA 相關CMB 發(fā)生的必要條件，同時CMB 的數(shù)量可用來評估CAA 的嚴重程度。

AD 和腦血管疾病都可引起認知功能障礙，CMB 可存在于腦血管疾病和AD 患者中，也可引起認知功能損傷，但在認知功能障礙的患者中，腦血管疾病與神經退行性疾病到底是獨立存在還是通過CMB 相互聯(lián)系，目前尚不清楚。

6 CMB 的治療和預后

腦微出血多被認為是無癥狀性，缺乏急性臨床表現(xiàn)，多無需特殊治療，但CMB 作為有出血傾向的SVD 的常見亞型，對顱內出血風險的預測作用尤其重要，CMB 出現(xiàn)時腦血管疾病的預防及治療有無差異目前尚存在分歧，以下分別從溶栓、抗血小板、抗凝及他汀類藥物的應用來敘述。

6.1 CMB 與溶栓治療 腦出血是具有高致殘率、高致死率的疾病，是急性腦梗死患者溶栓治療最嚴重的并發(fā)癥，伴有CMB 的急性腦梗死患者是否溶栓治療是臨床上比較棘手的問題。Charidimou 等［23］對790 例溶栓的缺血性腦卒中患者出血風險的mete 分析顯示，CMB 陽性的患者溶栓后出血風險無明顯增加，但也有研究得出溶栓治療會增加CMB陽性缺血性腦卒中患者的出血風險［24］。Fiehler 等［25］對570例急性缺血性腦卒中患者溶栓后，CMB 陽性及陰性組出現(xiàn)顱內出血的比例無統(tǒng)計學差異;該研究認為，即使CMB 陽性的患者發(fā)生顱內出血的風險輕微升高，也不可能超過溶栓帶來的益處，因此不能視CMB 為缺血性腦卒中患者溶栓治療的禁忌。

6.2 CMB 與抗血小板治療 目前，抗血小板藥物是否會增加CMB 患者顱內出血的風險尚不清楚。Gregoire 等［26］研究顯示，與對照組相比，抗小血板治療組患者CMB 的檢出率更高，且CMB 的數(shù)量越多，顱內出血的風險越大。Kim等［27］對1452 例健康老年人的研究發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林不增加CMB 的發(fā)生率和顱內出血風險。Soo 等［28］對133 例行腦血管介入治療術患者在圍手術期口服“雙抗”(阿司匹林+氯吡格雷)的出血風險評估中發(fā)現(xiàn)，CMB 是否存在與顱內出血的發(fā)生率無明顯相關性，即CMB 并非血管內介入術圍手術期抗血小板治療的禁忌證。

6.3 CMB 與抗凝治療 目前的研究一致認為伴有CMB 的缺血性卒中患者應用華法林具有較高的出血風險和死亡率。Lovelock 等［29］在一項涉及3817 例缺血性卒中患者的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，CMB 陽性患者服用華法林后，顱內出血風險顯著增高。

6.4 CMB 與他汀類藥物 目前，他汀類藥物的應用是否會增加CMB 陽性患者顱內出血的風險仍存爭議。Haussen等［30］對163 例顱內出血患者研究發(fā)現(xiàn)，強化他汀類藥物治療后腦葉CMB 的發(fā)生率明顯增加。而Day 等［31］對300 例缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類服藥史并不是CMB 發(fā)生及進展的獨立危險因素。

CMB 的急性期及短期預后尚可，但如未給予正規(guī)治療和預防，則可增加死亡、卒中復發(fā)及癡呆的風險，需引起臨床的高度重視。

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