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抗NMDAR 腦炎臨床分析(附11 例病例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí))

2015-03-10 09:03:10張程程張海寧宋曉南
關(guān)鍵詞:畸胎瘤腦炎免疫治療

張程程,曹 杰,張海寧,宋曉南

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種自身免疫性腦炎。自2007 年Dalmau 等首次對(duì)該腦炎的相關(guān)免疫機(jī)制進(jìn)行了描述以來(lái),國(guó)內(nèi)亦陸續(xù)出現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。為提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和重視,現(xiàn)收集國(guó)內(nèi)已有報(bào)道的206 例病例及我院11 例病例進(jìn)行總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

收集國(guó)內(nèi)報(bào)道的抗NMDAR 腦炎病例206 例和2013 年4 月~2015 年7 月在我院收治的11 例抗NMDAR 腦炎患者的臨床資料,進(jìn)行總結(jié)分析如下。

1.1 國(guó)內(nèi)臨床資料 統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)報(bào)告的206 例抗NMDAR 腦炎患者[1~8](參考文獻(xiàn)1~8 是206 例中的主要部分,其它文章未全部列出)和我院收治的11 例抗NMDAR 腦炎患者共計(jì)217 例的臨床資料,其中男性74 例(34%),女性143 例(66%),年齡1~70 歲,在確診前多以病毒性腦炎進(jìn)行治療。由于一些文獻(xiàn)病例資料不完整,經(jīng)排除后,157 例患者病例資料較為詳細(xì),其中以精神行為異常為首發(fā)癥狀98 例(62%),癲癇或不自主運(yùn)動(dòng)為首發(fā)癥狀62 例(39%),部分患者首發(fā)癥狀中二者兼有;病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、中樞性低通氣、意識(shí)障礙。在211 例行頭部MRI 檢查的患者中,82 例頭部MRI 異常(39%),且早期頭部MRI 表現(xiàn)多無(wú)特異性,多表現(xiàn)為皮質(zhì)異常信號(hào);在123 例行腦電圖檢查的患者中,106 例腦電圖結(jié)果提示異常(86%);在183 例行腦脊液檢查的患者中,71 例白細(xì)胞升高(39%),28 例蛋白升高(15%);25 例合并畸胎瘤;經(jīng)激素、免疫球蛋白輸注及對(duì)癥支持治療后多數(shù)預(yù)后較好。

1.2 我院NMDAR 腦炎患者的具體情況 我院收治的11 例患者中男性6 例,女性5 例,年齡17~58 歲,平均33.3 歲。自出現(xiàn)前驅(qū)癥狀到確診平均時(shí)間為28 d。有8 例(72.7%)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀,主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等呼吸道和消化道癥狀;以抽搐作為首發(fā)癥狀的有5 例,其中男性3例,以精神癥狀作為首發(fā)癥狀的有6 例,其中男性3例;病程中出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)主要包括口舌面部、肢體的不自主運(yùn)動(dòng),其中出現(xiàn)口舌面不自主運(yùn)動(dòng)8 例(72.7%);5 例(45.5%)患者病程中出現(xiàn)中樞性低通氣,需要機(jī)械通氣輔助呼吸;大多數(shù)患者頭部MRI無(wú)明顯特異性改變,僅有3 例表現(xiàn)為皮質(zhì)異常信號(hào),額顳區(qū)為著,但腦電圖均提示異常,主要表現(xiàn)為背景α 節(jié)律解體、腦電彌漫性θ/δ 波活動(dòng),監(jiān)測(cè)到臨床下腦電發(fā)作等,2 例出現(xiàn)特異性δ 刷狀波;11 例患者腦脊液NMDAR 抗體均為陽(yáng)性,其中3 例患者血NMDAR 抗體陰性。9 例(81.8%)腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕中度升高(16~216 ×106/L)蛋白多在正常范圍,有2 例蛋白升高(0.91 g/L;0.61 g/L);6 例患者出院后基本恢復(fù)正常生活,但其中1 例隨訪過(guò)程中診斷為肺癌,預(yù)后不佳,1 例合并畸胎瘤仍意識(shí)不清,但病情較前好轉(zhuǎn),2 例未規(guī)范系統(tǒng)治療死亡,1 例家屬放棄治療后患者死亡,1 例失訪(表1)。

1.3 典型病例 病例2,女,27 歲,以精神癥狀起病,病程中出現(xiàn)頻繁抽搐發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng),譫妄狀態(tài),偶有心臟驟停,婦科檢查提示左卵巢囊性塊,考慮不除外生理性囊腫,予以免疫球蛋白、激素沖擊、抗癲癇、對(duì)癥支持治療后上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn),意識(shí)內(nèi)容逐漸恢復(fù),住院2 m 后患者基本恢復(fù)正常。

病例6,女,19 歲,起病急,病情進(jìn)展迅速,自出現(xiàn)發(fā)熱頭痛等前驅(qū)癥狀11 d 后即出現(xiàn)昏迷、全身不自主抽動(dòng)、中樞性低通氣致無(wú)自主呼吸,予以氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸,發(fā)病近2 m 時(shí)出現(xiàn)雙手、面部多發(fā)對(duì)稱(chēng)性紅斑,雙手指腹、雙腳趾腹水泡,后紅斑部位出現(xiàn)水泡,多處表皮脫落,癥狀進(jìn)行性加重,出現(xiàn)頸部、后背部大塊表皮脫落,診斷為重癥藥疹(惡性大皰性多形性紅斑),經(jīng)搶救治療后好轉(zhuǎn),于發(fā)病3 m 后在呼吸機(jī)輔助呼吸下進(jìn)行右側(cè)附件切除術(shù)及左側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù),多次予以激素、免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療,在呼吸機(jī)維持呼吸10 m后自主呼吸逐漸恢復(fù),該患者病程1 y 余,意識(shí)仍不清,可自主呼吸,偶可自主睜眼,不自主運(yùn)動(dòng)較前好轉(zhuǎn)?;颊吣X脊液及血清NMDAR 抗體均為強(qiáng)陽(yáng)性,可能提示抗體滴度跟預(yù)后有一定相關(guān)性。

表1 11 例抗NMDAR 腦炎患者臨床資料

2 討論

自2007 年Dalman 等人對(duì)抗NMDAR 腦炎進(jìn)行報(bào)道以來(lái),該病的病例數(shù)迅速增多,在英國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示在自身免疫性腦炎中抗NMDAR腦炎發(fā)病率僅次于急性播散性腦脊髓炎[9],美國(guó)的一個(gè)加利福尼亞腦炎項(xiàng)目(CEP)顯示,抗NMDAR腦炎的發(fā)病率高于任何一種病毒性腦炎[10];因此,抗NMDAR 腦炎的發(fā)病率并不低,隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,人們對(duì)抗NMDAR 腦炎認(rèn)識(shí)的深入,該病的發(fā)病率可能會(huì)繼續(xù)上升。

2.1 臨床特點(diǎn) 盡管各個(gè)年齡階段都可以發(fā)病,但抗NMDAR 腦炎好發(fā)于年輕人和兒童,女性更為多見(jiàn),在對(duì)577 例患者的研究顯示,女性患者占81%,年齡中位數(shù)為21 歲,18 歲以下的患者占37%,45 歲及以上的患者占5%[11]。我國(guó)217 例患者中,男性74 例(34%),女性143 例(66%),男性患者所占百分比偏高于國(guó)外。

抗NMDAR 腦炎起初作為副腫瘤性邊緣性腦炎被報(bào)道,49%的女性患者均有腫瘤(其中卵巢畸胎瘤約占90%)[12],因此建議年輕女性行卵巢畸胎瘤篩查。其中的免疫機(jī)制尚不清楚,但畸胎瘤可以表達(dá)NMDAR,可能有助于觸發(fā)免疫應(yīng)答[13]。14 歲以下的女性患者中合并腫瘤并不常見(jiàn)[13],在Titulaer等人的研究中,僅有4 例12 歲以下的女性患者(6%)合并腫瘤[11]。相比之下,男性患者很少合并腫瘤[11]。本研究中國(guó)內(nèi)女性患者占66%,但我院的11 例患者中6 例為男性,因而男性出現(xiàn)類(lèi)似癥狀時(shí)亦應(yīng)該予以重視。

抗NMDAR 腦炎的臨床表現(xiàn)是一個(gè)連續(xù)多階段的過(guò)程。大約70%的患者會(huì)出現(xiàn)非特異性前驅(qū)癥狀,如頭痛、發(fā)熱、全身不適、惡心、嘔吐[13,14],隨后進(jìn)入精神癥狀/癲癇發(fā)作階段,精神癥狀主要表現(xiàn)為焦慮、興奮、失眠、易激惹、幻聽(tīng)、幻視、妄想、偏執(zhí)、狂躁等,可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙,包括口-舌-面不自主運(yùn)動(dòng)、刻板運(yùn)動(dòng)、角弓反張等,隨著病情進(jìn)展,患者可出現(xiàn)意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、錐體外系癥狀等,自主神經(jīng)功能紊亂癥狀包括血壓波動(dòng)、高熱、流涎、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩甚至心臟驟停等[12,15],約66%患者病程中可出現(xiàn)中樞性低通氣[16],需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣等支持治療。癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)可能發(fā)生在該病的任何階段[17],且成年男性患者多以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀[18,19],隨著其他癥狀的改善,癲癇發(fā)作大多會(huì)緩解,不需要長(zhǎng)期抗癲癇治療[20]。癲癇發(fā)作要與不自主運(yùn)動(dòng)及肌張力障礙相鑒別,以避免抗癲癇藥物的使用和不必要的升級(jí),可應(yīng)用視頻腦電圖予以監(jiān)測(cè)[13]。病程中可能會(huì)出現(xiàn)短暫性顱內(nèi)壓升高,有報(bào)道稱(chēng)所出現(xiàn)的顱內(nèi)壓升高是短暫且良性的,其發(fā)生機(jī)制尚不明確,有可能是由于谷氨酸調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致腦血管舒張?jiān)斐傻模?1]。對(duì)于任何年齡組,以單一癥狀(如孤立的異常運(yùn)動(dòng)、精神癥狀或癲癇發(fā)作)為臨床表現(xiàn)的病例很少見(jiàn)[22~25]。本研究中我院6 例男性患者3 例為抽搐起病,病程中曾多次行腦電圖監(jiān)測(cè),提示4 例男性患者均有癲癇發(fā)作。

2.2 輔助檢查 66%的抗NMDAR 腦炎患者頭部MRI 是 正 常 的[11];34% 皮 質(zhì) 或 皮 質(zhì) 下 在FLAIR/T2序列呈現(xiàn)非特異性改變,有的在顱后窩、顳葉內(nèi)側(cè)出現(xiàn)小片狀脫髓鞘改變,僅少數(shù)出現(xiàn)廣泛的脫髓鞘改變[26];抗NMDAR 腦炎患者腦脊液中可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多、蛋白輕度升高、寡克隆帶等改變,EEG 上通常表現(xiàn)為非特異性無(wú)規(guī)律的慢波,有時(shí)合并癲癇樣波[16]。本研究中,患者頭部MRI 出現(xiàn)異常信號(hào),主要集中于額、顳葉,且86%患者腦電圖均提示異常,其中我院患者腦電圖均提示異常,主要為背景α 節(jié)律解體、腦電彌漫性θ/δ 波活動(dòng),監(jiān)測(cè)到臨床下腦電發(fā)作等,部分患者可出現(xiàn)特異性δ刷狀波,提示進(jìn)行腦電圖檢查的重要性;一半以上的患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)和或蛋白升高,在診斷方面需注意與中毒、代謝、感染等引起的腦病相鑒別;例8未經(jīng)免疫治療在6 d 后復(fù)查腦脊液常規(guī)等檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞數(shù)由216 上升至495,蛋白也略升高,由于患者當(dāng)時(shí)癥狀較輕,且未加重,確診后要求出院,但1 w 后病情迅速進(jìn)展致患者死亡;而例6 和例9經(jīng)免疫治療后復(fù)查腦脊液常規(guī),白細(xì)胞數(shù)均較前明顯降低,病情也逐漸趨于好轉(zhuǎn),提示早期進(jìn)行免疫治療的重要性。

2.3 診斷 抗NMDAR 腦炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及對(duì)血清和腦脊液抗NMDAR 抗體的檢測(cè),抗NMDAR 抗體通常可以在血清及腦脊液中檢測(cè)出來(lái),但是有些患者僅在腦脊液檢查中抗NMDAR 抗體陽(yáng)性[27],抗NMDAR 抗體是鞘內(nèi)合成,Gresa-Arribas 等人[28]曾報(bào)道腦脊液中抗NMDAR 抗體檢測(cè)敏感性高于血清,抗體滴度高的患者預(yù)后較差,抗體滴度檢測(cè)可作為臨床評(píng)估的補(bǔ)充;無(wú)論是血清抗體滴度還是腦脊液抗體滴度在指導(dǎo)治療方面,應(yīng)該以臨床評(píng)估作為基礎(chǔ),而不能成為主要的參考指標(biāo)。例如有抗NMDAR 腦炎患者可能昏迷好幾個(gè)月,但是血清中抗體滴度很低甚至檢測(cè)不到,而腦脊液抗體滴度持續(xù)升高[28];相反,患者可能已經(jīng)康復(fù)了很長(zhǎng)時(shí)間,但是血清或腦脊液中仍有抗體存在[29,30]。

2.4 治療及預(yù)后 抗NMDAR 腦炎的治療包括免疫治療和對(duì)腫瘤的檢測(cè)及治療。一線免疫治療包括靜脈注射免疫球蛋白、靜脈注射甲強(qiáng)龍、血漿置換;腫瘤切除和免疫治療相結(jié)合,治療效果好且比單獨(dú)應(yīng)用免疫治療康復(fù)要快[31],當(dāng)患者情況允許時(shí)腫瘤切除應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行,Boeck 等[32]在患者影像學(xué)檢查陰性的情況下行卵巢切除,組織學(xué)檢查顯示是一種隱匿性畸胎瘤,而且在11 m 之后切除畸胎瘤在治療方面仍然是有效的;不合并畸胎瘤的患者可以考慮二線免疫治療,包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗或二者的聯(lián)合,對(duì)于一線免疫治療無(wú)明顯效果的患者應(yīng)用二線免疫治療可能會(huì)有較好的療效[11]。約12%~24%的患者會(huì)復(fù)發(fā),可能是由于及時(shí)診斷及治療的原因,復(fù)發(fā)患者可能只表現(xiàn)抗NMDAR 腦炎的單一或部分臨床癥狀,而且對(duì)免疫治療是敏感的[11,33]。對(duì)于治療不敏感或復(fù)發(fā)的患者需要及時(shí)復(fù)查,注意有無(wú)潛在腫瘤或出現(xiàn)新發(fā)的畸胎瘤[34~36]。

本組11 例患者入院后均予以抗病毒、激素、免疫球蛋白等治療,并根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合腦電圖等輔助檢查予以抗癲癇等對(duì)癥支持治療,其中5 例患者預(yù)后良好,目前已基本恢復(fù)正常,其中例9 出院2 m后復(fù)發(fā),主要表現(xiàn)為精神癥狀,經(jīng)過(guò)激素、免疫球蛋白等免疫治療后好轉(zhuǎn),現(xiàn)生活可自理;1 例患者出院后生活可自理但之后被診斷為肺癌,預(yù)后不良;3 例(例4、例8、例10,三者均要求出院治療)死亡;例6病情好轉(zhuǎn)現(xiàn)已經(jīng)出院,但仍意識(shí)不清;例7 失訪;文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR 腦炎患者的預(yù)后較好,大多可恢復(fù)正常,未經(jīng)過(guò)免疫治療的患者復(fù)發(fā)率相對(duì)較高[11,33],因而正確認(rèn)識(shí)該病,盡早診斷以及早積極治療尤為重要。

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