張海寧 ，曹 杰，楊 宇，金 濤，張 穎，楊洪梅，宋曉南

1 材料和方法

隨著抗神經(jīng)元表面抗原抗體檢測(cè)技術(shù)的開(kāi)展與完善，一些既往認(rèn)為是特發(fā)性的腦炎或癲癇現(xiàn)在被認(rèn)為是與免疫介導(dǎo)相關(guān)的疾病。邊緣性腦炎(Limbic encephalitis，LE)是一種可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)為近記憶缺損、精神行為異常和癲癇發(fā)作的自身免疫性疾病。LE 曾被認(rèn)為是罕見(jiàn)病、與腫瘤相關(guān)及難治的疾病，而目前認(rèn)為是比較常見(jiàn)的、常與腫瘤無(wú)關(guān)及對(duì)免疫治療反應(yīng)不同的疾病。除外病毒或者系統(tǒng)自身免疫病，許多LE 患者存在腦脊液炎性改變，顳葉腦電圖或者M(jìn)RI 異常以及存在抗神經(jīng)元抗體。這些抗體按其針對(duì)抗原主要分為兩大類:(1)細(xì)胞內(nèi)或經(jīng)典的副腫瘤抗原(如:Hu，Ma2，CV2/CRMP5 及amphiphysin 等)。此類LE 主要是細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的腦內(nèi)浸潤(rùn)，對(duì)治療反應(yīng)有限;(2)抗細(xì)胞膜抗原:包括VGKC、NMDAR、GABABR 等。系抗體介導(dǎo)發(fā)病，對(duì)免疫治療反應(yīng)較好［1］?，F(xiàn)將我院收治的5 例抗GABABR 腦炎病例報(bào)告如下。

2 病例報(bào)告

2014 年8 月～2015 年1 月吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科共收治住院的5 例抗GABABR 腦炎患者，2 男3 女，年齡52 歲～64 歲，平均58.2 歲。亞急性起病、病前無(wú)明確感染史，均以抽搐起病，有2 例伴有精神癥狀，表現(xiàn)為脾氣暴躁、動(dòng)手打人、咬人、不認(rèn)識(shí)親屬，不知羞恥等。其中1 男2 女有30 年吸煙史，20～40 支/d。5 例均完成頭部MRI 檢查，其中1例患者(例1)頭部MRI 右側(cè)海馬FLAIR 異常高信號(hào)。3 例長(zhǎng)程腦電提示部分性發(fā)作腦電圖特點(diǎn)，1 例視頻腦電圖偶見(jiàn)高幅尖波，1 例未做腦電檢查。腰穿:CSF 壓力110～310 mmH2O(2 例腰穿壓力升高)，無(wú)色透明;蛋白:1 例0.96 g/L，余正常;白細(xì)胞20～116 ×106/L，單核為主;糖正常。腦脊液+血抗GABABR 抗體:陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性。肺部CT 檢查1 例發(fā)現(xiàn)肺部占位，要求擇期手術(shù)，1 例患者PET-CT 掃描提示周圍型肺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌未能手術(shù)及取病理。2 例選擇糖皮質(zhì)激素沖擊治療、2 例患者應(yīng)用丙種球蛋白治療，患者病情平穩(wěn)。其中1 例(例1)1 m后隨訪無(wú)抽搐發(fā)作、生活可自理;1 例遺留記憶障礙;1 例患者未系統(tǒng)治療，出院1 m 后去世。匯總見(jiàn)表1。

表1 5 例抗GABABR 腦炎患者臨床資料匯總

典型病例:例1，男，64 歲，退休工人，因間斷抽搐10 d 門診以“抽搐待查”于2014 年12 月29 日入院。

入院前10 d 無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直、雙眼上翻，伴意識(shí)喪失、口吐白沫，持續(xù)2～5 min 后緩解，共發(fā)作10 余次，抽搐停止約30～40 min后意識(shí)恢復(fù)，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT 及MRI 未見(jiàn)異常，對(duì)癥治療后抽搐持續(xù)時(shí)間較前縮短，但發(fā)作頻率無(wú)減少。入院前6 d 出現(xiàn)咳嗽，有痰咳不出，查肺部CT 提示“肺炎”，自服“甘草片”后咳嗽減輕。入院前4 d 出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.0～38.0℃，遂來(lái)我院就診，待診時(shí)再次抽搐，形式同前，急診以“抽搐、II 型呼吸衰竭”入我院ICU 住院，行氣管插管及間斷呼吸機(jī)輔助通氣，經(jīng)治療2 d 后呼吸衰竭糾正，轉(zhuǎn)入我科。病程中尿失禁1 次，無(wú)舌咬傷、嘔吐及精神行為異常。

既往史:高血壓病史2 y，血壓最高達(dá)190/100 mmHg，規(guī)律服用“珍菊降壓片”，血壓控制在140/80 mmHg 左右;否認(rèn)糖尿病、心臟病病史，否認(rèn)結(jié)核、肝炎病史及接觸史;否認(rèn)吸煙、飲酒史;有磺胺類藥物過(guò)敏史，否認(rèn)食物過(guò)敏史。入院查體:體溫37.5 ℃，血壓147/74 mmHg，脈搏血氧飽和度97%(氣管插管，間斷呼吸機(jī)輔助通氣)。聽(tīng)診:雙肺散在干、濕啰音。心、腹部查體未見(jiàn)明顯異常。

神經(jīng)系統(tǒng)查體:昏睡，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱。雙上肢肌力3～4 級(jí)，雙下肢肌力2 級(jí)，病理反射未引出，項(xiàng)強(qiáng)2 橫指，右側(cè)克氏征可疑陽(yáng)性。

輔助檢查:頭部核磁3.0T 示雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉、右側(cè)海馬及右側(cè)側(cè)腦室后內(nèi)側(cè)可見(jiàn)略長(zhǎng)或等T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR 呈略高信號(hào)，其中后兩者病灶局部腦組織略腫脹(見(jiàn)圖1)。雙側(cè)側(cè)腦室旁可見(jiàn)對(duì)稱性斑片稍狀長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR 呈高信號(hào)。影像診斷:腦內(nèi)多發(fā)點(diǎn)狀缺血灶。右側(cè)海馬、右側(cè)腦室后角內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，考慮炎性。肺部多排CT平掃(2014-12-30):(1)考慮雙肺炎癥，建議復(fù)查，待除外并其它;(2)雙側(cè)胸腔少量積液;(3)縱隔淋巴結(jié)腫大。復(fù)查肺部多排CT 平掃(2015-01-04):雙肺紋理增強(qiáng)，肺內(nèi)支氣管壁增厚，雙肺各葉見(jiàn)斑片樣、條片樣高密度影。雙側(cè)胸腔背側(cè)見(jiàn)窄帶樣液體密度影。縱隔內(nèi)見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影。氣管內(nèi)見(jiàn)管狀高密度影。食管內(nèi)見(jiàn)細(xì)管狀高密度影。食管末段右旁見(jiàn)結(jié)節(jié)樣軟組織影。PET-CT(2015-1-9)提示:(1)右肺下葉內(nèi)基底段脊柱旁，高代謝節(jié)結(jié)節(jié)，考慮周圍型肺癌;右側(cè)肺門及縱膈(7 組)淋巴結(jié)腫大伴代謝增高，考慮淋巴結(jié)腫大伴代謝增高，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。(2)大腦鐮鈣化;雙肺散在炎癥及炎性索條;右肺上葉可疑小結(jié)節(jié)，代謝不高，注意復(fù)查;雙側(cè)胸及右側(cè)葉間積液;雙側(cè)胸膜增厚，右側(cè)胸膜鈣化;主動(dòng)脈及冠脈硬化。

圖1 例1 頭部MRI FLAIR 像見(jiàn)右側(cè)海馬高信號(hào)，局部略腫脹

4 h 錄像腦電圖示:(1)背景腦電調(diào)節(jié)調(diào)幅欠佳，雙側(cè)導(dǎo)聯(lián)波幅不對(duì)稱，右側(cè)低于左側(cè);未監(jiān)測(cè)到完整睡眠的分期。(2)發(fā)作間期右額區(qū)陣發(fā)性出δ/θ 活動(dòng);監(jiān)測(cè)到數(shù)次腦電發(fā)作，考慮為部分性發(fā)作(右額、中央?yún)^(qū)起源可能性大)。(3)異常腦電圖，右側(cè)半球腦功能下降，右額區(qū)為主;部分性發(fā)作腦電特點(diǎn)。

腦脊液檢查:壓力310 mmH2O，蛋白0.33 g/L，葡萄糖、氯正常，潘氏反應(yīng):陰性，白細(xì)胞:93 ×106/L，多核:0.05，單核:0.95。腦脊液免疫球蛋白IgG:73.10 mg/L。腦脊液TORCH 病毒、結(jié)核、梅毒抗體、細(xì)菌涂片、細(xì)菌培養(yǎng)均陰性?？棺陨砻庖咝阅X炎抗體檢測(cè):腦脊液抗GABABR 抗體:強(qiáng)陽(yáng)性(?～?)。血清抗GABABR 抗體:陽(yáng)性(?)。抗神經(jīng)元抗譜抗體IgG 檢測(cè):陰性。免疫五項(xiàng):免疫球蛋白G:16.30 g/L，免疫球蛋白A 4.67 g/L，超敏C 反應(yīng)蛋白40.20 mg/L。血沉:66 mm/1 h。ANA2:正常。甲功五項(xiàng):正常。

入院后患者短暫抗病毒治療(阿昔洛韋抗病毒4 d)、丙戊酸鈉口服液控制抽搐，患者臨床診斷抗GABABR 腦炎后，因經(jīng)濟(jì)原因未應(yīng)用丙種球蛋白，選擇激素治療，給予甲強(qiáng)龍1000 mg 3 d，500 mg 3 d，250 mg 3 d后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)減量1 m 減完，隨訪僅遺留記憶力減退。肺部病變未同意取病理及手術(shù)，要求去腫瘤醫(yī)院治療。

3 討論

在記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知中神經(jīng)元突觸可塑性依賴于突觸的受體和離子通道的相互作用，包括:NMDAR，AMPAR，和抑制性的γ 氨基丁酸B 型受體(γ-aminobutyric acid receptor type B，GABABR)。GABABR 是G 蛋白偶聯(lián)受體，被激活后通過(guò)G-蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使等組成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)起作用，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)，在控制神經(jīng)元興奮性方面發(fā)揮重要作用。GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要抑制性遞質(zhì)，約50%的中樞突觸部位以GABA 作為介質(zhì)?？笹ABABR 抗體是一種抗神經(jīng)元表面抗原抗體。GABA 受體功能障礙與神經(jīng)和精神紊亂如抑郁、失眠、焦慮、癲癇等密切相關(guān)?？笹ABABR 腦炎臨床表現(xiàn)為L(zhǎng)E，發(fā)病率無(wú)性別差異，早期以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)，也可出現(xiàn)記憶力和行為異常。在動(dòng)物模型中，藥物阻斷受體或者基因的敲除這些受體可以導(dǎo)致癲癇、記憶、學(xué)習(xí)及行為的改變［2～4］，針對(duì)這些受體的免疫反應(yīng)，即可導(dǎo)致上述的癥狀。約有66%的患者頭部MRI 檢查FLAIR 序列顯示顳葉異常高信號(hào)。約60%的患者可合并小細(xì)胞肺癌?？笹ABABR血清中滴度較低，故推薦血、CSF 同時(shí)檢測(cè)［5］。

本文報(bào)道的5 例抗GABABR 腦炎患者年齡52～64 歲，平均58.2 歲，男女比例無(wú)明顯差異，亞急性起病，病前無(wú)明確感染史，以抽搐、精神癥狀為主癥。抽搐、精神癥狀出現(xiàn)于發(fā)熱、頭痛之前。1 例頭部MRI 右側(cè)海馬及右側(cè)側(cè)腦室后內(nèi)側(cè)FLAIR 呈略高信號(hào)。4 例完成腦電圖檢查者均有改變(部分性發(fā)作腦電圖)。2 例通過(guò)肺CT 及PET 檢查發(fā)現(xiàn)肺癌。血及腦脊液抗GABABR 抗體均陽(yáng)性。臨床排除其他自身免疫病伴隨的LE。2 例曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按病毒性腦炎治療無(wú)效，4 例對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療有一定效果(2 例應(yīng)用激素沖擊，2 例應(yīng)用丙種球蛋白)，1 例未治療者出院后死亡。

圖2 例1 肺部CT 及PET-CT

Lancaster 等報(bào)道的15 例抗GABAB1R 腦炎患者平均年齡62 歲(24～75 歲)，臨床癥狀以癲癇為主，頭部MRI 多以顳葉內(nèi)側(cè)面改變?yōu)橹?，免疫治療有效?］。本組5 例患者中1 例頭部MRI 右側(cè)海馬、右側(cè)腦室后角內(nèi)側(cè)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR 呈高信號(hào)(見(jiàn)圖1)，存在典型邊緣系統(tǒng)改變。其相應(yīng)長(zhǎng)程腦電提示:右側(cè)半球腦功能下降，右額區(qū)為主;部分性發(fā)作腦電特點(diǎn)。其余4 例患者雖未發(fā)現(xiàn)頭部MRI 邊緣系統(tǒng)改變，但3 例腦電圖提示為部分性發(fā)作，其起源部位在額區(qū)、顳區(qū)。因此，應(yīng)盡量完善長(zhǎng)程腦電圖檢查，對(duì)于無(wú)條件的單位應(yīng)盡量完善視頻腦電圖。文獻(xiàn)提示反復(fù)的20 min 視頻腦電圖非常必要［6］。頭部MRI FLAIR 像改變較T1WI 及T2WI 更為明顯，部分報(bào)告T1WI 及T2WI 像正常，這可能由于邊緣系統(tǒng)位于側(cè)腦室顳角深處，為腦脊液包繞，致使T1WI 及T2WI 像顯示病灶稍差，F(xiàn)LAIR 序列消除了高信號(hào)的游離水，使得病灶部分及范圍得以更好的顯示［7］。

對(duì)于僅以精神癥狀起病的自身免疫性LE 雖然相對(duì)少見(jiàn)，但在急性精神癥狀患者中應(yīng)考慮到此病可能，其預(yù)后依賴于發(fā)病至治療的延誤情況，提示精神科醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到自身免疫性腦炎的情況［8］。

抗GABABR 經(jīng)常出現(xiàn)在LE 及小細(xì)胞肺癌患者中［9］。本報(bào)告中2 例患者發(fā)現(xiàn)肺癌。例1 兩次肺CT 提示縱隔淋巴結(jié)腫大，肺部炎癥，抗炎后復(fù)查肺CT 見(jiàn)食管末段右旁見(jiàn)結(jié)節(jié)樣軟組織影。PET-CT 發(fā)現(xiàn)右肺下葉內(nèi)基底段脊柱旁，高代謝節(jié)結(jié)節(jié)，考慮周圍型肺癌;右側(cè)肺門及縱膈(7 組)淋巴結(jié)腫大伴代謝增高，考慮淋巴結(jié)腫大伴代謝增高，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(見(jiàn)圖2)。Lancaster 等發(fā)現(xiàn)部分PET-CT 發(fā)現(xiàn)的縱隔淋巴結(jié)病變證實(shí)系小細(xì)胞肺癌［2］。提示對(duì)于抗GABABR 腦炎患者應(yīng)常規(guī)檢查肺部CT，建議有條件的完善PET-CT 將有助于肺CT 檢查陰性者腫瘤的發(fā)現(xiàn)。

國(guó)外學(xué)者曾對(duì)10 例合并非小細(xì)胞肺癌且未檢測(cè)出傳統(tǒng)腫瘤神經(jīng)元抗體的LE 患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示，7 例患者血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體(其他3 例可見(jiàn)抗AMPAR 抗體)呈陽(yáng)性反應(yīng)。因此既往被診斷為傳統(tǒng)腫瘤神經(jīng)元抗體陰性的LE患者，需完善的相應(yīng)抗體檢測(cè)。

LE 的治療選擇依賴于病因?qū)W。由副腫瘤自身抗體引起的LE，治療選擇有限。然而有些LE 的發(fā)生可以與腫瘤無(wú)關(guān)，系離子通道和表面抗原引起的LE，免疫治療有效，需要免疫調(diào)節(jié)治療。盡管有些治療是有效的，但許多患者可遺留后遺癥，亦可能再發(fā)［10］。及早診斷及治療可明顯緩解或逆轉(zhuǎn)邊緣性腦炎的癥狀，如延誤了治療，患者可能會(huì)出現(xiàn)不可逆的認(rèn)知功能受損或癲癇持續(xù)狀態(tài)甚至死亡。例2 雖然死因不詳，但考慮其與未進(jìn)行免疫治療及有效控制癲癇發(fā)作有關(guān)。目前臨床免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制包括靜注免疫球蛋白、血漿置換、皮質(zhì)類固醇激素、環(huán)磷酰胺等。對(duì)癥處理如癲癇患者的抗癲癇藥物治療和手術(shù)治療，精神癥狀、睡眠障礙等的對(duì)癥處理等。

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