丁憲才，王建強(qiáng)

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310032）

0 前言

烯基亞砜類化合物是有機(jī)合成中一類非常重要的醫(yī)藥化工中間體[1]，特別是手性的亞砜基團(tuán)，有很強(qiáng)的手性誘導(dǎo)作用，被廣泛地用于不對稱合成中。它可以有效作為Michael 加成重要受體[2]，親二烯體[3]和親偶極子[4]。此外，它也可作為Claisen 重排[5]和一些過渡金屬催化反應(yīng)如：Heck反應(yīng)[6]、Pauson/Khand 反應(yīng)[7]的一類重要底物。因此合成各種有潛在用途的多取代烯基亞砜類化合物在有機(jī)合成中尤其是不對稱合成領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用價值。

1 烯基亞砜類化合物合成研究綜述

查閱相關(guān)文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)烯基亞砜類化合物的合成報道并不多，例如一些經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)：Horner－Witting 反應(yīng)[8]、Knoevenagel 反應(yīng)[9]、Andersen 反應(yīng)[10]等。另外，炔基亞砜和有機(jī)金屬試劑（如：Cu[11]，Zr[12-14]等）加成反應(yīng)也是合成取代烯基亞砜類化合物一種有效的方法。此外，烯基硫化合物的氧化[17]和炔基亞砜的還原[18]也可得到相應(yīng)的烯基亞砜。最近，一些關(guān)于金屬Pd[15-16]參與的催化偶聯(lián)反應(yīng)合成烯基砜類化合物也有報道。最后，其它的一些合成方法[19-21]我們也做了總結(jié)。

1.1 成烯反應(yīng)方法

1.1.1 Horner-witting 反應(yīng)

Van der Gen 等[8]報道了用Horner-witting 反應(yīng)合成烯基亞砜類化合物，該反應(yīng)在低溫-70 ℃～20 ℃下，和不同的醛類反應(yīng)能夠生成以E 為主要構(gòu)型的烯基亞砜，收率為41%～91%。該篇文獻(xiàn)還報道了在堿正丁基鋰基礎(chǔ)添加等量的叔丁醇鉀可以提高反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性。不足之處在于反應(yīng)條件需要低溫，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，此外，Horner-witting反應(yīng)很難合成相對單一構(gòu)型的產(chǎn)物(Scheme 1-1)。

（Scheme 1-1）

1.1.2 Knoevenagel 反應(yīng)

Hayashi 等[9]報道了另一種通過亞砜的碳負(fù)離子和不同羰基化合物縮合生成烯基亞砜類化合物。該方法通過甲基取代亞砜和不同的醛在堿LDA 下發(fā)生親核加成生成β 位取代羥基的亞砜化合物，然后在堿作用下形成甲磺酸酯再發(fā)生消去反應(yīng)，生成對應(yīng)的烯基亞砜類化合物，收率53%～72%。該反應(yīng)也無法克服反應(yīng)選擇性問題，生成了是正反式混合構(gòu)型的烯基亞砜類產(chǎn)物(Scheme 1-2)。

（Scheme 1-2）

1.1.3 Andersen 反應(yīng)

Posner 等[10]在1978 年就報道了另外一種有效經(jīng)典的合成烯基亞砜類化合物的方法，該方法能夠有效的選擇性合成單一構(gòu)型的產(chǎn)物。首先，不同的端炔烴通過特定還原劑還原溴化選擇性生成反式E 構(gòu)型的溴取代烯烴，然后再與金屬鎂在THF 下生成格式試劑，最后于不同的亞磺酸酯類化合物反應(yīng)選擇性生成對應(yīng)的E 型烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率51%～75%。該反應(yīng)選擇性控制關(guān)鍵是在于單一構(gòu)型溴代烯烴的選擇（Scheme 1-3）。

Scheme 1-3

1.2 炔烴的加成反應(yīng)方法

1.2.1 有機(jī)銅試劑參與加成反應(yīng)

炔烴的碳金屬化反應(yīng)一直是合成多取代烯烴的良好方法，碳銅化反應(yīng)是其中很重要的一類反應(yīng)。Huang 等[11]首先研究報道了炔基亞砜與二烷基銅試劑或者單烷基銅試劑在低溫下的二組分反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)二烷基銅試劑的反應(yīng)沒有得到目標(biāo)加成產(chǎn)物，而單烷基銅試劑的反應(yīng)則可以有效的得到目標(biāo)加成產(chǎn)物。因此，將炔基亞砜與單烷基銅試劑的順式碳銅化反應(yīng)擴(kuò)展到含有多種取代基的烯基亞砜的合成中非常有效，產(chǎn)率39%-99%。此外，共扼烯炔是許多天然化合物中的結(jié)構(gòu)單元，合成亞砜基取代的共扼烯炔具有一定的應(yīng)用價值。該文還報道了中間體2 與碘的反應(yīng)幾乎可以定量得到碘代產(chǎn)物，并繼續(xù)研究了α 位碘代烯基亞砜與端炔的Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)制備亞砜基取代的共扼烯炔化合物，收率中等到良好（Scheme 1-4）。

Scheme 1-4

1.2.2 有機(jī)鋯試劑參與加成反應(yīng)

炔烴的碳金屬化反應(yīng)一直以來都是廣大化學(xué)工作者研究的熱點，不同的有機(jī)金屬試劑都被運(yùn)用開發(fā)出來，如有名的金屬鋯Schwartz 試劑[Cp2Zr（H）Cl][12]，這種試劑能夠有效的和炔基砜或炔基亞砜反應(yīng)生成Z 構(gòu)型的烯基鋯螯合的有機(jī)化合物，這種化合物可被水淬滅，也可以和一些親電試劑反應(yīng)生成一些不同取代基團(tuán)的烯。Huang 等[13]就報道了炔基亞砜和鋯試劑在THF 溶劑中室溫下就能生成Z 構(gòu)型的烯基鋯螯合的有機(jī)化合物，在水的處理下就得到烯基亞砜，但收率只有23%。另外，在NBS 的處理下也得到β 位溴取代的烯基亞砜（Scheme 1-5）。

Scheme 1-5

此外，2000 年Huang 等[14]還報道了先用不同取代基的端炔和金屬鋯Schwartz 試劑[Cp2Zr（H）Cl]反應(yīng)能夠有效生成Z 構(gòu)型的烯基鋯螯合的有機(jī)化合物，然后再與不同亞磺酰氯反應(yīng)生成對應(yīng)烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率74%～86%。（Scheme 1-6）。

Scheme 1-6

1.3 金屬Pd 參與催化偶聯(lián)反應(yīng)方法

1.3.1 Heck 反應(yīng)

Heck 反應(yīng)是指鹵代烴與活化不飽和烴在鈀催化下，生成反式烯烴產(chǎn)物的反應(yīng)。Carretero 等[15]在2001 年報道了通過金屬鈀參與的Heck 反應(yīng)合成了不同的β，β’ 二取代烯基亞砜類化合物。該文報道了通過不同的含有鄰二甲基氨苯基烯基亞砜類底物和不同的芳香碘化合物在金屬鈀等催化劑下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，選擇性合成了以E 構(gòu)型為主要構(gòu)型的β，β’ 二取代烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率66%～75%。底物中二甲氨基在鈀催化循環(huán)中起了一定的配位作用，有效地促進(jìn)了偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行（Scheme 1-7）。

Scheme 1-7

1.3.2 Suzuki 反應(yīng)

此外，Mercedes Medio-Simó 等[16]在2010 年報道了通過金屬鈀參與的Suzuki 反應(yīng)合成了不同的烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率23%～90%。本文通過1 位鹵代的烯基亞砜和不同芳基或烯基硼酸酯合成對應(yīng)的不同取代的烯基亞砜，該反應(yīng)收率高，具有一般的底物普適性和官能團(tuán)容忍性。此外，本文中鈀催化劑Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2/DABCO都有很好的活性，一般來講一些含氮的化合物如DABCO 能夠很好促進(jìn)一些金屬鈀試劑的活性，但本文中Pd（PPh3）4表現(xiàn)更好（Scheme 1-8）。

Scheme 1-8

1.4 烯基硫化合物氧化反應(yīng)方法

Zhu 等[17]在2012 年報道了一種相對綠色，收率高和具有一定選擇性的合成烯基亞砜類化合物的方法。本文研究不同的端炔和不同芳基硫酚在溫和的條件下一鍋法可以合成烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率71%～98%，且產(chǎn)物主要是E 構(gòu)型為主要構(gòu)型的混合產(chǎn)物。但本方法也仍有一定的不足之處，如不同的炔試劑價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，此外，本文只報道了芳基類烯基亞砜的合成，該反應(yīng)對底物的普適性可能有一定的限制（Scheme 1-9）。

Scheme 1-9

1.5 炔基亞砜還原反應(yīng)方法

炔基亞砜還原是合成烯基亞砜類化合的一類重要方法，該種方法能夠很好控制反應(yīng)產(chǎn)物構(gòu)型的優(yōu)點。Akira Takahashi 等[18]在1987 年報道了這方面的研究，首先，通過不同的炔格式試劑和亞磺酸酯在甲苯中能夠高效反應(yīng)生成不同炔基亞砜類化合物。在還原劑LAH 或者DIBAH，溫度-90 ℃，THF 溶劑下，可以選擇性合成E 構(gòu)型的烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率81%～84%。另外在Wilkinson 催化劑RhCl（PPh3）3下，加氫可以選擇性生成Z 構(gòu)型的烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率65%～97%（Scheme 1-10）。

Scheme 1-10

1.6 其他反應(yīng)方法

1.6.1 磷葉立德參與的反應(yīng)

磷葉立德是一類化合物，由三級膦與鹵代烴反應(yīng)，經(jīng)強(qiáng)堿（如苯基鋰）處理而得。一般均不經(jīng)離析而直接用于后續(xù)合成反應(yīng)。由于有相反電荷共存于共價鍵分子內(nèi)，使之表現(xiàn)出若干獨(dú)特性質(zhì)，負(fù)碳離子易發(fā)生一系列親核反應(yīng)，是制備烯烴的重要方法。Cristau 等[19]報道了用磷葉立德試劑合成烯基亞砜類化合物的一種方法。本文研究了磷葉立德試劑和亞磺酸酯反應(yīng)生成α 位亞磺基的磷葉立德，然后和不同的醛類在甲苯中回流生成不同E 構(gòu)型的烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率50%～88%，反應(yīng)具有一定的選擇性（Scheme 1-11）。

Scheme 1-11

1.6.2 環(huán)氧化合物參與的反應(yīng)

另外，環(huán)氧化合物也是合成烯基砜類的一種原料，在1991 年報道[20]了以正丙硫醇和環(huán)氧乙烷為原料，經(jīng)開環(huán)加成，脫水和氧化反應(yīng)合成丙基乙烯基亞砜，產(chǎn)率65%。本合成方法適合于一些低碳烷基或苯基乙烯基亞砜的合成，實驗中，在丙硫酚與環(huán)氧乙烷的加成反應(yīng)中，添加少量NaOH 能加速反應(yīng)，并能提高反應(yīng)收率。此外，在氧化反應(yīng)中，添加少量十二烷基苯磺酸鈉能使過氧化氫水溶液和丙基乙烯基硫醚呈均相體系，有利于氧化反應(yīng)進(jìn)行（Scheme 1-12）。

Scheme 1-12

1.6.3 聯(lián)烯參與的反應(yīng)

Liu 等[21]在2009 年報道了亞磺酰氯和不同聯(lián)烯反應(yīng)生成了烯基亞砜的方法。當(dāng)烷氧基取代的聯(lián)烯在0 ℃下和亞磺酰氯反應(yīng)，生成了不同烷氧取代的烯基亞砜，產(chǎn)率47%～77%，當(dāng)烷氧聯(lián)烯上有不同烷基取代基團(tuán)時，和亞磺酰氯反應(yīng)生成α位酮代的烯基亞砜類化合物，產(chǎn)率65%～82%。該反應(yīng)其特點在于反應(yīng)條件溫和，但聯(lián)烯價格昂貴（Scheme 1-13）。

Scheme 1-13

2 結(jié)束語

綜上所述，大量的化學(xué)工作者以對烯基亞砜類化合物的合成及研究做出巨大的貢獻(xiàn)，但仍然存在著一些不足，如反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性不高[8-9，15-17]，反應(yīng)條件苛刻[8，11，18]和一些昂貴試劑[12，15-16，18]的使用，此外，一些過渡金屬元素，如Cu[11]，Zr[12-14]，Li[8，18]和Pd[15-16]等的使用，不可避免地對環(huán)境造成了污染。因此，研究發(fā)現(xiàn)一些其它合成烯基亞砜類化合物的方法，在有機(jī)合成中仍具有重要意義。

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