于曉燕 任崇松 岳爽 龔君佐 杜元平 吳桂芳 朱其榮

【摘 要】 目的：觀察拉米夫定聯(lián)合潑尼松對(duì)結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者臨床治療效果。方法：選擇結(jié)核性胸膜炎合并乙肝病毒（HBV）感染患者75例，采用區(qū)組隨機(jī)化法分為治療組38例及對(duì)照組37例，兩組均給予3HREZ/9HRE抗結(jié)核治療，治療組加用拉米夫定及潑尼松治療； 觀察兩組患者治療前及治療3、6月HBV-DNA、肝功能及胸水消失時(shí)間、胸膜粘連增厚發(fā)生情況。結(jié)果：治療3、 6月后，治療組HBV-DNA逐漸下降，對(duì)照組無(wú)明顯改變，治療組HBV-DNA水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）；治療組肝功能損害發(fā)生率為15.15%，對(duì)照組為43.24%，肝功能損壞發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。治療組胸水吸收時(shí)間，明顯短于對(duì)照組（P<0.05）。胸膜粘連、增厚發(fā)生率治療組明顯小于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的復(fù)制和肝功能的損害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘連。

【關(guān)鍵詞】 拉米夫定；潑尼松；結(jié)核性胸膜炎；乙肝病毒；感染

【中圖分類號(hào)】 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2015）22-0068-02

結(jié)核病和乙型肝炎是我國(guó)目前最主要的傳染病，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。臨床上結(jié)核病伴乙肝病毒感染患者較常見(jiàn)，這二種疾病相互影響，且存在治療矛盾，較治療難度明顯增加。伴有乙肝病毒感染的結(jié)核病患者抗結(jié)核所致肝損害發(fā)生率比沒(méi)有感染者高2～4倍，是抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)生的三大高危因素（高齡、嗜酒、肝炎史）之最[1]。大量胸水結(jié)核性胸膜炎患者常需要使用糖皮質(zhì)激素減輕炎性，防治胸膜粘連、增厚[2]。使用糖皮質(zhì)激素后，可能出現(xiàn)病毒再激活，誘發(fā)或者加重肝功能損害[3]。對(duì)于此類患者如何達(dá)到理想的抗癆效果，又使肝細(xì)胞免受損傷極為重要。本課題就拉米夫定聯(lián)合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者進(jìn)行臨床研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集2012年1月至2014年3月間我院及川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診及住院部診治的、滲出性結(jié)核性胸膜炎合并HBV感染患者75例，所有患者超聲均未顯示胸膜粘連、增厚形成，肝功能顯示ALT均正常。采用區(qū)組隨機(jī)化法分為治療組38例，其中男23例，女15例，年齡為17～75歲，平均年齡（33.2±9.6）歲；對(duì)照組37例，男26例，女11例，年齡為17～76歲，平均年齡（32.4±8.2）歲，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)核性胸膜炎的診斷符合肺結(jié)核的診斷和治療指南[4]。HBV感染的診斷依據(jù)：①血清HBsAg陽(yáng)性；②血清HBV-DNA陽(yáng)性；具備①、②中任何一項(xiàng)即診斷為HBV感染者[5]。

1.3 治療方法 兩組抗結(jié)核化療方案均為3HREZ/9HRE，早期均予以中心靜脈導(dǎo)管置入胸腔引流胸腔積液。治療組加用潑尼松30mg，1次/d，每周減少5 mg，總療程4～6周；同時(shí)加用拉米夫定0.1g，1次/d（安徽貝克生物制藥有限公司生產(chǎn)，0.1g×14s， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20103618）抗病毒治療。拉米夫定在潑尼松治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6月（HBV-DNA<2000IU/ml）；對(duì)于HBV-DNA水平較高者（>2000IU/ml），應(yīng)當(dāng)治療到普通慢性乙型肝炎患者停藥的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前、治療中每月對(duì)下列項(xiàng)目各做一次檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血沉，必要時(shí)增加檢查次數(shù)。胸水超聲據(jù)胸水消失情況酌情檢查。治療3月、6月、9月超聲檢查胸膜增厚粘連情況。治療前及治療3月及治療6月檢查HBV-DNA。當(dāng)ALT升高但<200 U/L時(shí)，加用保肝藥物，必要時(shí)調(diào)整抗結(jié)核藥物；當(dāng)ALT≥200 U/L、總膽紅素升高或伴明顯惡心嘔吐等癥狀則停藥，暫時(shí)中斷抗結(jié)核治療。HBV血清學(xué)指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，ALT等肝功能檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀，HBV-DNA定量檢測(cè)采用熒光定量PCR方法，以<103拷貝/ml為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0軟件處理研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料例及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前及治療3月、6月后 HBV-DNA水平變化 治療組治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月后HBV-DNA水平分別為（5.87±0.30）lg拷貝/ml、（4.14±0.02）lg拷貝/ml、（3.02±0.18）lg拷貝/ml），對(duì)照組分別為（5.83±0.35）lg拷貝/ml、（5.87±0.02）lg拷貝/ml、（5.92±0.15）lg拷貝/ml，兩組治療前HBV-DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，抗病毒治療組HBV-DNA水平則逐漸降低，對(duì)照組HBV-DNA水平無(wú)明顯變化，治療3個(gè)月及6個(gè)月治療組HBV-DNA水平則均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2 肝功能損害及中斷治療情況 治療6月時(shí)，抗病毒治療組出現(xiàn)肝損害5例，發(fā)生率15.15%，對(duì)照組出現(xiàn)肝損害16例，發(fā)生率43.24%，抗病毒治療組明顯少于對(duì)照組（P<0.01）；治療組1例中斷治療患者；對(duì)照組4例中斷治療，暫時(shí)中斷抗結(jié)核治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但有增多的趨勢(shì)。

2.3 胸水吸收 治療組胸水消失時(shí)間為7～18d，平均時(shí)間為（11.5±3.4）d，對(duì)照組胸水消失時(shí)間為9～25d，平均（16.4±7.5）d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 胸膜增厚、粘連 治療組有7例患者出現(xiàn)胸膜肥厚、粘連，發(fā)生率18.42%。對(duì)照組16例患者出現(xiàn)肥厚、胸膜粘連，發(fā)生率為43.24%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

我國(guó)是結(jié)核病和乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，目前我國(guó)結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約為130萬(wàn)，占全球發(fā)病的14.3%，位居全球第2位[6]。同時(shí)我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%。我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人[7]。HBV感染結(jié)核病患者臨床多見(jiàn)，抗結(jié)核藥物多具有肝毒性，聯(lián)用藥時(shí)肝損害的發(fā)生率可達(dá)40%以上，少數(shù)甚至可導(dǎo)致肝衰竭、死亡[8]。伴有乙肝病毒感染的結(jié)核病患者抗結(jié)核治療肝損害發(fā)生率更高[9]。

結(jié)核性滲出性胸膜炎是由結(jié)核桿菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入高度過(guò)敏的機(jī)體、胸膜腔而引起的胸膜炎癥，滲出的胸腔積液中含大量纖維蛋白及炎性細(xì)胞，如果不及時(shí)排出，會(huì)造成包裹性積液及胸膜肥厚粘連甚至塌陷[10]。包裹積液及胸膜粘連、肥厚等病理改變較明顯時(shí)，致抗結(jié)核藥物的滲透性下降，胸水持續(xù)存在的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，嚴(yán)重影響臨床治療效果及預(yù)后，也是造成肺功能減損，支氣管擴(kuò)張和肺心病的主要原因。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過(guò)敏、降低機(jī)體敏感性的作用，可以減少胸腔積液滲出，促進(jìn)胸水吸收，防止或減輕胸膜粘連，達(dá)到較好的臨床效果[11]，對(duì)于滲出性結(jié)核性胸膜炎患者，多提倡早期使用糖皮質(zhì)激素治療[12]。

研究發(fā)現(xiàn)伴有HBV感染患者使用糖皮質(zhì)激素后，可能出現(xiàn)病毒再激活，導(dǎo)致慢性乙肝的復(fù)發(fā)加重，病情發(fā)展迅速，病死率高[13]。同時(shí)抗結(jié)核藥物本身的肝毒性大，導(dǎo)致肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此對(duì)于該類患者的治療尤要慎重。國(guó)內(nèi)有研究顯示，使用拉米夫定輔助治療肺結(jié)核合并乙型肝炎，可顯著減少或減輕患者肝功能損害[14-15]。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南推薦，對(duì)于接受免疫抑制劑治療的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBV-DNA 陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前即開(kāi)始抗乙肝病毒治療[16-18]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷類似物 ，其摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，可快速持續(xù)地抑制HBV-DNA的復(fù)制。國(guó)內(nèi)外研究示拉米夫定可預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的乙肝病毒復(fù)制，從而防止肝功能損害 [19-20]。

本課題研究滲出性結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染的患者，在常規(guī)抗結(jié)核基礎(chǔ)上，輔以拉米夫定聯(lián)合潑尼松口服治療，探討二種藥物聯(lián)合治療的必要性及安全性。結(jié)果顯示，使用拉米夫定抗病毒治療的患者，在使用激素情況下，HBV-DNA復(fù)制水平明顯得到抑制，肝功能損害率明顯低于未使用拉米夫定抗病毒治療的患者。由于使用激素控制炎癥，胸水吸收時(shí)間明顯低于對(duì)照組，胸膜粘連及增厚發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，從而達(dá)到理想的臨床治療效果。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的復(fù)制和肝功能損害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘連，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015.08.11）