萬素馨，羅亞玲，周天津

（重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院數(shù)學(xué)教研室 400016）

出生缺陷（birth defects），又稱先天異常（congenital anomalies），是指胚胎或胎兒在發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)、功能、代謝或精神等方面發(fā)生的異常。常見的出生缺陷包括先天性心臟病、神經(jīng)管畸形、耳部畸形、多指（趾）畸形等。出生缺陷將導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡或出生后長期患疾，幾乎殃及所有國家，是全球公共衛(wèi)生面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道，我國每年約有20萬～30萬肉眼可見先天畸形兒出生，加上出生后幾個(gè)月或者幾年才表現(xiàn)出來的缺陷，出生缺陷兒童的總數(shù)高達(dá)80萬～120萬，約占每年出生人口總數(shù)的4%～6%。

目前大量的研究雖然發(fā)現(xiàn)了不少出生缺陷的危險(xiǎn)因素，但也存在著研究因素分散和結(jié)果不一致的問題，因此有必要對其進(jìn)行循證研究。本研究通過對過去20多年已發(fā)表的關(guān)于出生缺陷影響因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合再分析，試圖探討影響我國出生缺陷發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，并估計(jì)其OR，為制定最佳預(yù)防控制策略、實(shí)行有效的干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）采用計(jì)算機(jī)檢索，檢索的數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等；（2）檢索詞：出生缺陷、先天畸形、影響因素、相關(guān)因素、病因、危險(xiǎn)因素及發(fā)病因素等；（3）檢索方法：以檢索詞進(jìn)行自由檢索和主題檢索，以及手工搜索和文獻(xiàn)追溯等方法，將檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7中，通過標(biāo)題和摘要的閱讀進(jìn)行初步篩選，收集到相關(guān)文獻(xiàn)21篇；（4）檢索語種：中文和英文。通過計(jì)算機(jī)檢索，共檢索到95篇文獻(xiàn)。按文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，21篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析[1-21]，全部為病例對照研究，累計(jì)病例6 112例，對照15 741例。其中1∶1配對病例對照研究13篇，1∶2配對病例對照研究6篇，1∶R病例對照研究2篇，累計(jì)調(diào)查了上海、湖北、青島和甘肅等14地。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：病例對照試驗(yàn)，樣本數(shù)大于10例；（2）研究對象：我國出生缺陷患病者，不包括特殊職業(yè)的人群；（3）結(jié)局指標(biāo)：原始文獻(xiàn)提供OR值及95%CI，或可以轉(zhuǎn)化為OR值及95%CI；（3）有研究開展或發(fā)表的年限，有關(guān)名詞的定義基本相似，正確的資料分析方法。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非病例對照試驗(yàn)，樣本量過少，不足以提供有效數(shù)據(jù)；（2）不提供OR值及95%CI或不可轉(zhuǎn)化；（3）有關(guān)名詞的定義與大多數(shù)文獻(xiàn)有較大差異，資料分析方法不合理；（4）綜述性文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)的篩選由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，再進(jìn)行交叉校對。通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選后再閱讀全文，主要考慮如何進(jìn)行病例分配、是否存在偏倚及是否采取措施避免偏倚的發(fā)生等。

1.2.4 資料提取 文獻(xiàn)資料的提取由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，再進(jìn)行交叉校對。提取的研究內(nèi)容主要有：作者、發(fā)表年份、研究方法、各組樣本量、研究地點(diǎn)和發(fā)表雜志等

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)按Meta分析的要求整理并建立數(shù)據(jù)庫，不同數(shù)據(jù)類型全部轉(zhuǎn)換為OR值及95%CI的形式。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，試驗(yàn)間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)來評估，若χ2檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05或P＜0.01，則研究結(jié)果之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，否則進(jìn)行亞組分析，找出差異的來源并合理解釋，不能排除差異的則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 出生缺陷影響因素的單因素分析 由合并結(jié)果可知，先天畸形家族史、孕早期患感染性疾病、孕早期接觸化學(xué)制劑、父親吸煙、孕期接觸鎮(zhèn)靜藥、妊娠并發(fā)癥與出生缺陷呈較強(qiáng)關(guān)聯(lián)關(guān)系，均為出生缺陷的危險(xiǎn)因素。其中孕期多食高蛋白食物為保護(hù)因素，其他因素則與出生缺陷呈中度或較弱關(guān)聯(lián)關(guān)系，見表1。

表1 21篇文獻(xiàn)出生缺陷危險(xiǎn)因素的單因素分析合并結(jié)果

表2 21篇文獻(xiàn)出生缺陷危險(xiǎn)因素的多因素分析合并結(jié)果

2.2 出生缺陷影響因素的多因素分析 合并結(jié)果表明孕早期感染病毒、孕期精神狀態(tài)差、孕早期發(fā)熱、妊娠早期接觸化學(xué)毒物和流產(chǎn)史與出生缺陷呈較強(qiáng)關(guān)聯(lián)關(guān)系，均為出生缺陷的危險(xiǎn)因素。其中孕期補(bǔ)充復(fù)合維生素和孕期服用葉酸為保護(hù)因素，其他因素則與出生缺陷呈中度關(guān)聯(lián)或較弱關(guān)聯(lián)關(guān)系。見表2。

2.3 敏感性分析 對異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的2個(gè)單因素指標(biāo)和2個(gè)多因素指標(biāo)分別應(yīng)用不同模型計(jì)算合并值，分析結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型所得到的合并結(jié)果沒有本質(zhì)上的改變，見表3。

表3 敏感性分析結(jié)果

3 討論

近年來，國內(nèi)不少學(xué)者致力于出生缺陷危險(xiǎn)因素的研究，并發(fā)現(xiàn)了不少有關(guān)出生缺陷的危險(xiǎn)因素，如家族遺傳史、生育畸形史、近親結(jié)婚、孕期暴露于有害物質(zhì)等。但也存在著研究規(guī)模小、研究人群分散和結(jié)果不一致等問題。本研究通過Meta分析方法，對21個(gè)納入研究進(jìn)行了定量合并和綜合評價(jià)，提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)功效的同時(shí)也解決了部分研究結(jié)果的分歧。本研究涉及上海、湖北、青島和甘肅等14地，累計(jì)病例6 112例，對照15 741例。跟以往的單個(gè)研究相比，增加了樣本含量，擴(kuò)大了研究的覆蓋面，研究結(jié)果更全面可靠。

本研究的單因素分析合并結(jié)果的OR值表明以下因素與出生缺陷的發(fā)生有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，合并OR值分別為先天畸形家族史36.22，孕早期患感染性疾病5.62，孕早期接觸化學(xué)制劑4.19，父親吸煙3.89，孕期接觸鎮(zhèn)靜藥3.19，妊娠并發(fā)癥2.94，父親酗酒2.23。同時(shí)，孕期多食高蛋白食物的合并OR值為0.37，表明其是出生缺陷的保護(hù)因素。在多因素分析中，合并OR值分別為孕早期感染病毒7.65，孕期精神狀態(tài)差5.44，孕早期發(fā)熱4.70，妊娠早期接觸化學(xué)毒物3.90和流產(chǎn)史3.59，表明以上因素與出生缺陷的發(fā)生有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，為出生缺陷的危險(xiǎn)因素。另外，孕期補(bǔ)充復(fù)合維生素OR值0.45和孕期服用葉酸OR值0.99為出生缺陷的保護(hù)因素。在出生缺陷的預(yù)防中，應(yīng)避免接觸化學(xué)制劑和有害藥物，加強(qiáng)健康教育和孕期保健，增強(qiáng)母親的抵抗力，防止孕期感染；多食高蛋白食物，適當(dāng)補(bǔ)充維生素，服用葉酸片。父親也應(yīng)培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣，遠(yuǎn)離煙酒等，以降低出生缺陷的發(fā)生。

Meta分析是對以往研究進(jìn)行的綜合分析，在文獻(xiàn)搜集、資料篩選與統(tǒng)計(jì)處理中難免存在偏倚。本研究只是對已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行的分析合并，不包括學(xué)術(shù)會(huì)議等未公開發(fā)表的論文，以及中英文外的其他外語文獻(xiàn)未能納入，所以對分析結(jié)果有一定的影響。但Meta分析方法的應(yīng)用，使原來單個(gè)研究比較分散的OR值及95%CI得到了收斂，原來文獻(xiàn)存在的結(jié)果不一致在綜合分析中達(dá)到了統(tǒng)一。

[1] 季靜敏，魯巧珍，何萍，等.180例出生缺陷兒危險(xiǎn)因素分析[J].中國婦幼健康研究，2012，23（3）：354-356.

[2] 李紅發(fā)，孫永玉.出生缺陷發(fā)病因素的流行病學(xué)配對調(diào)查[J].同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1989（s1）：21-24.

[3] 修新紅，袁麗，王曉明，等.出生缺陷影響因素的病例對照研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（7）：481-486.

[4] 白亞娜，屈燕，胡曉斌，等.出生缺陷致病因素的多因素分析[J].中國婦幼保健，2004，19（9）：44-46.

[5] 孔令斌，張作記，戚厚興，等.兒童出生缺陷發(fā)生危險(xiǎn)因素的病例對照研究[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2004，13（4）：435-436.

[6] 覃丹丹，仇小強(qiáng)，張志勇，等.廣西2000年出生缺陷環(huán)境致畸因素危險(xiǎn)度評價(jià)[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2004，21（2）：135-138.

[7] 仇小強(qiáng)，覃丹丹，曾小云，等.廣西少數(shù)民族出生缺陷危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)度評價(jià)和干預(yù)研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2003，11（6）：119-121.

[8] 袁麗，陳玉華，王升華，等.母親生活及行為方式對出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響[J].中國生育健康雜志，2011，22（3）：151-154.

[9] 丁莉，張宏，霍正浩，等.寧夏地區(qū)138對嬰兒出生缺陷危險(xiǎn)因素的病例對照研究[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34（4）：366-368.

[10] 楊楊，曾令霞，顏虹.陜西省出生缺陷的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，32（1）：75-79.

[11] 陳瑞蘭.萬安縣275例出生缺陷環(huán)境致畸因素調(diào)查分析[C].全國出生缺陷干預(yù)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集，2010：331-334.

[12] 覃丹丹，仇小強(qiáng)，曾小云，等.圍產(chǎn)兒出生缺陷危險(xiǎn)因素的Logistic配對研究[J].中國公共衛(wèi)生，2003，19（9）：1061-1062.

[13] 陳功，李成福，裴麗君，等.圍孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素的暴露與常見結(jié)構(gòu)性出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[J].中華流行病學(xué)雜志，2008，29（3）：212-215.

[14] 鄭曉瑛，景楓，李成福，等.無錫市出生缺陷發(fā)生的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2007，15（5）：273-275.

[15] 王瑋，許偉，鄭亞軍，等.先天畸形危險(xiǎn)因素的病例對照研究[J].中國兒童保健雜志，2007，15（4）：403-405.

[16] 李棟，趙仲堂，姜寶法，等.先天畸形危險(xiǎn)因素的病例對照研究[J].中國兒童保健雜志，2003，19（12）：1484-1486.

[17] 李棟，劉祥舉，朱賀.先天畸形與家族史及環(huán)境因素關(guān)系[J].中國公共衛(wèi)生，2007，23（11）：1311-1312.

[18] 郭俊良.新生兒先天畸形發(fā)病因素的探討[J].臨床兒科雜志，1991，9（5）：304-305.

[19] 郎亞玉.新生兒先天性畸形的病因分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（9）：29-30.

[20] 劉俊，童琦，鄧小霞，等.重慶市0～5歲兒童出生缺陷疾病1∶2配對病例對照研究[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2013，21（1）：16-18.

[21] 張燕，趙靜，胡翀，等.珠海市圍產(chǎn)兒出生缺陷危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施研究[J].中國社會(huì)醫(yī)學(xué)雜志，2012，29（5）：338-341.